成熟型急性骨髄芽球性白血病

成熟型急性骨髄芽球性白血病
成熟を伴う急性骨髄性白血病。骨髄塗抹標本、ギムザ染色、1000 倍。
専門	血液学、腫瘍学

成熟型急性骨髄芽球性白血病（M2 ）は、急性骨髄性白血病（AML）のサブタイプです。^[1]

急性骨髄性白血病 (AML) は、最終的に非リンパ球​​性白血球に成長する血液細胞に影響を与える癌の一種です。この病気は骨髄に由来します。骨髄は、特定の骨の柔らかい内部部分で、血液幹細胞がリンパ球またはこの特定の状態では骨髄細胞に成長します。この急性疾患は骨髄細胞が適切に成熟するのを妨げ、その結果、骨髄内に未熟な骨髄芽球細胞が蓄積します。

急性骨髄性白血病は、同じ骨髄細胞に影響を及ぼすものの進行速度が異なる慢性骨髄性白血病よりも致命的です。急性骨髄性白血病の未熟芽球細胞の多くは、慢性骨髄性白血病のより発達した未熟骨髄芽球細胞よりも機能喪失が大きく、したがって正常な機能を果たす能力が失われています (O'Donnell 他 2012)。急性骨髄性白血病の急性とは、芽球細胞の量が非常に高い割合で増加していることを意味します。骨髄とは、この病気の影響を受ける白血球の種類を指します。

急性骨髄性白血病は、成人に最も多く見られる急性白血病です。このがんの 5 年生存率は約 26% です (ACS、2016)。

成熟を伴う M2 急性骨髄芽球性白血病は、骨髄細胞発達の成熟段階と AML1 遺伝子の位置によって特徴付けられる急性骨髄性白血病のサブタイプを指します。M2 サブタイプ急性骨髄性白血病の特徴の 1 つは、染色体 8 から染色体 21 または t(8;21) への転座による融合タンパク質 AML1-ETO または RUNX1-RUNX1T1 の形成です (Miyoshi ら、1991、Andrieu ら、1996)。この細胞遺伝学的異常は M2 急性骨髄芽球性白血病の 90% で発見されており、残りの 10% は M1 および M4 急性骨髄性白血病の混合です (GFHC、1990)。

染色体 6p23 と染色体 9q34 間の別の転座も M2 サブタイプに関連しています。t(6;9) は、DEK (6p23) と CAN/NUP214 (9q34) からなる融合癌遺伝子の形成を引き起こします。このまれな転座は、t(8;21) と比較して予後が悪いです。t(6;9) 急性骨髄性白血病患者の 70% が FLT3-ITD 変異を持っているためです (Schwartz ら、1983、Kottaridis、2001)。FLT-ITD 変異は、急性骨髄性白血病で最も致命的な変異の 1 つです (Chi ら、2008)。

FAB システムによって分類される成熟型 M2 急性骨髄芽球性白血病は、成人 AML の 25% を占めます。

このサブタイプは、染色体8の一部が染色体21に転座する特徴があり、t(8;21)と表記されます。^[2]スプライスの両側で、DNAはRUNX1とETOという異なるタンパク質をコードしており、これら2つの配列は転写され、単一の大きなタンパク質「M2 AML」に翻訳され、細胞が制御不能に分裂して癌を引き起こします。

急性骨髄性白血病は、さまざまな転座と突然変異からなる非常に異質な疾患です。しかし、診断された急性骨髄性白血病症例の 10 分の 1 は、t(8;21) 転座による AML1-ETO 融合腫瘍タンパク質を持っています。AML1 または RUNX1 は、21q22 に位置する DNA 結合転写因子です。ETO は、8q22 に位置する転写抑制能力を持つタンパク質です。

急性骨髄性白血病患者の 1% 未満に t(6;9) 変異が見られます。このまれな転座により、融合腫瘍タンパク質 DEK-NUP214 が形成されます (Huret、2005)。DEK は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼを阻害する転写抑制因子として機能し、多くの幹細胞の調節因子として機能し、骨髄細胞における遺伝子発現を活性化します (Koleva ら、2012)。NUP214 タンパク質は、mRNA の輸出、核膜局在、核膜孔複合体に関与しています (Koser ら、2011)。

融合腫瘍タンパク質には、AML1（現在はRUNX1として知られている）遺伝子とETO（現在はRUNX1T1として知られている）遺伝子が関与している。21q22に位置するAML1は、通常、ARF遺伝子の転写を活性化する能力があり、8q22に位置するETOは、通常、転写を抑制する能力がある。融合タンパク質AML1-ETOは、急性骨髄性白血病患者によく見られる。p14 ^ARFは、p53腫瘍抑制因子の機能が阻害されたときにセーフティネットとして機能する、よく知られた腫瘍抑制因子である。多くの癌は、p14 ^ARF腫瘍抑制因子が細胞増殖をブロックする可能性があることを認識しているため、癌細胞ではp14 ARF腫瘍抑制因子が変異または阻害されるのが一般的である。AML1-ETOは、融合タンパク質がAML1のARF遺伝子発現への関与とETOの転写抑制を引き継いだため、p14 ^ARF転写を行うことができない。 Akt/PKB シグナル伝達は、生存と成長を促進する経路です。Mdm2 を活性化することで、シグナル伝達経路は Mdm2 の抗アポトーシス下流効果を引き起こします。Mdm2 を制御および阻害する p14 ^ARFがないため、p53 の抑制レベルが高まります。Mdm2 は、p53 のユビキチン化を直接阻害するプロトオンコジーンです (図 1)。p53 タンパク質は、DNA 修復酵素を誘導し、細胞周期の進行を制御する能力があるため、「ゲノムの守護者」として知られています。Mdm2 による p53 のダウンレギュレーションは、抑制されない増殖成長につながります。融合タンパク質 AML1-ETO を持つことの直接的な結果は、前白血病細胞における p53 制御の欠如です。そのため、正常な機能を実行できない未熟な細胞の数が増加し、本質的には癌になります (Faderi et al.、2000、Song et al. 2005、Weinberg、2014)。

オートファジーは、細胞成分の分解に使用される生来の経路です (Kobayashi、2015)。最近の研究では、科学者は、がん治療に対する潜在的な抗アポトーシス反応として、またAML1-ETOなどの望ましくない融合タンパク質を除去する潜在的なメカニズムとして、オートファジーの重要性を認識しています。2013年の研究では、科学者は、AML1-ETOタンパク質発現レベルをテストする一連の薬物投与試験を通じて、融合腫瘍タンパク質AML1-ETOの分解はオートファジーによって媒介されないことを実証しました。急性骨髄性白血病Kasumi-1細胞株は、AML1-ETO陽性特性のため、実験に選択されました。これらの細胞は、融合タンパク質の喪失に関連するオートファジーを誘発することが知られているバルプロ酸 (VPA) (てんかんおよび双極性障害の薬) またはボリノスタット (皮膚T細胞リンパ腫の薬) の各ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の濃度を上昇させて処理されました。 2 つの阻害剤を 0、0.38 uM、0.74 uM、および 1.5 uM の用量で細胞株に加えました。その後、細胞溶解物をオートファジー阻害剤 Baf または CQ、またはコントロールで処理しました。免疫ブロット法では、VPA またはボリノスタットのさまざまな濃度で AML1-ETO の減少は観察されませんでした。結果は、AML1-ETO の分解はオートファジーによって媒介されないが、白血病細胞で生存促進オートファジーが観察されることを示しています (Torgersen ら、2013)。したがって、オートファジーの阻害は、サブタイプ M2 急性骨髄性白血病の実行可能な治療法となるでしょう。

成熟期の M2 急性骨髄芽球性白血病を示す最初の危険信号は、白血球と赤血球の比率の偏りです。白血病は、まず末梢血塗抹標本で診断されます。これは、細胞数と細胞の形状を調べるための検査です。次に、骨髄穿刺と生検が行われ、骨、骨髄、血液が採取され、顕微鏡で観察されます。蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) などの細胞遺伝学的検査は、細胞の染色体の構造と機能を評価するのに役立ちます。

急性骨髄性白血病が M2 サブタイプに分類される基準は次のとおりです。末梢血または骨髄中の非赤血球系細胞の 20% 以上が骨髄芽球であり、骨髄中の単球性前駆細胞が 20% 未満であり、顆粒球が細胞の 10% 以上です (Mihova、2013)。

一般的に、急性骨髄性白血病は、導入期と強化期からなる化学療法で治療されます (Dohner et al., 2009)。患者は、がんと闘う第 2 の方法として造血幹細胞移植を検討することもあります。最も新しい研究はチロシンキナーゼ阻害剤で行われていますが、M2 急性骨髄性白血病の治療研究では、融合腫瘍タンパク質 AML1-ETO を阻害する分子が関係しています。したがって、M2 サブタイプ急性骨髄性白血病に関して、最も顕著なターゲットは異常な AML1-ETO 融合タンパク質です。同様に、慢性骨髄性白血病 (CML) も融合腫瘍タンパク質 BCR-Abl を形成するため、急性骨髄性白血病 M2 に匹敵します。開発されたチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブメシル酸塩は、慢性骨髄性白血病患者の大多数において癌の進行を止めるのに多大な効果を発揮しました。BCR-Abl は染色体転座により恒常的に活性化しており、そのためチロシンキナーゼを過剰にリン酸化します。イマチニブメシル酸塩は活性キナーゼドメインをブロックすることで BCR-Abl の活性を阻害します (Fava ら、2011)。

セラストロールはトリプテリジウム・ウィルフォルディから抽出された抗がん作用のある化合物です。AML1-ETO融合腫瘍タンパク質のダウンレギュレーションを通じて細胞増殖を阻害することがわかっています。セラストロールはミトコンドリアの不安定性を誘発し、カスパーゼ活性を開始することで融合腫瘍タンパク質を阻害します。AML1-ETOの減少は、C-KITキナーゼ、Akt/PKB、STAT3、Erk1/2のレベルの低下にもつながります。これらはすべて、細胞シグナル伝達と遺伝子転写に関与しています。^[3]

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばバルプロ酸 (VPA)、ボリノスタット、オールトランスレチノイン酸 (ATRA) は、AML1-ETO 融合タンパク質による急性骨髄性白血病の治療に効果的です。HDAC 阻害剤は、DNA 損傷の蓄積、DNA 修復の阻害、カスパーゼの活性化によりアポトーシスを誘導することが知られています。これらの阻害剤は融合タンパク質に対して非常に敏感です。ボリノスタットは融合タンパク質を発現する細胞で DNA 損傷の蓄積を増加させることが証明されており、DNA 修復酵素の減少と直接相関しています (Garcia ら、2008 年)。第 2 相臨床試験中の薬剤であるロミデプシンは、AML1-ETO 融合タンパク質白血病患者に高い有効性を示しています (Odenike ら、2008 年)。多くの臨床評価により、HDAC 阻害剤が M2 サブタイプ急性骨髄性白血病に有望な効果があることが証明されていますが、正式な治療法としては承認されていません。

t(6;9)急性骨髄性白血病では、FLT3-ITDとDEK-NUP214タンパク質が治療の潜在的なターゲットです。ソラフェニブは腎臓がんや肝臓がんの治療薬として使用されるキナーゼ阻害剤です。このキナーゼ阻害剤はセリン-スレオニンキナーゼRAF-1とFLT-ITDを阻害します（Kindler、2010年）。この薬はFLT3-ITDの過剰発現を減らすのに効果的であることが証明されています（Metzelderら、2009年）。DEK-NUP214の患者では、融合腫瘍タンパク質がmTORC1の上方制御を引き起こすことが判明しました（Sandenら、2013年）。したがって、mTORC阻害剤は潜在的な治療薬となる可能性があります。

• アメリカ癌協会 (ACS) (2016)。癌に関する事実と数字。
• Andrieu V、Radford-Weiss I、Troussard X、Chane C、Valensi F、Guesnu M、et al. (1996)。「AML M1/M2におけるt(8;21)/AML1-ETOの分子検出：細胞遺伝学、形態学、免疫表現型との相関」。British  Journal of Haematology。92 ( 4): 855–865。doi : 10.1046 /j.1365-2141.1996.415954.x。PMID 8616078。S2CID 40227895  。
• ベネット、JH (1852)。白血球血症または白血球血液、pp 7-82。エディンバラ。
• Bennett JM、Catovsky D、Daniel MT、Flandrin G、Galton DA、Gralnick HR、Sultan C (1976)。「急性白血病の分類に関する提案。フランス・アメリカ・イギリス (FAB) 共同グループ」。Br J  Haematol。33 ( 4 ) : 451–8。doi :10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x。PMID 188440。S2CID 9985915  。
• Chi Y、Lindgren V、 Quigley S、Gaitonde S (2008)。「t(6;9)(p23;q34)および骨髄好塩基球増加を伴う急性骨髄性白血病：概要」。Arch Pathol Lab Med。132 ( 11): 1835–7。doi :10.5858/132.11.1835。PMID 18976025  。
• Cullen P (1811)。「腕から採取した血液の血清がミルクのような外観を示した急性脾炎の症例」。エディンバラ医学雑誌：169-171。
• Dohner H、Estey E、Amadori S、Appelbaum F、Buchner T、Burnett A、他 (2009)。「成人の急性骨髄性白血病の診断と管理：欧州白血病ネットを代表する国際専門家パネルからの推奨事項」。Blood。115 ( 3 ) : 453–474。doi : 10.1182 / blood-2009-07-235358。PMID 19880497。S2CID  1088077  。
• Elagib K、Goldfarb A (2006)。「急性骨髄性白血病におけるAML1-ETOの発癌経路：骨髄成熟の多面的操作」。Cancer Lett . 251 (2): 179–186. doi :10.1016/j.canlet.2006.10.010. PMC  1931834. PMID  17125917 。
• Faderl S、Kantarjian HM、Estey E、Manshouri T、Chan CY、Rahman Elsaied A、et al. (2000)。「成人急性骨髄性白血病におけるp16(INK4a)/p14(ARF)遺伝子座の欠失とMDM-2タンパク質発現の予後的意義」。Cancer。89 ( 9 ) : 1976–1982。doi : 10.1002/1097-0142(20001101)89:9<1976::aid-cncr14>3.3.co;2-e。PMID 11064355  。
• Falini B、Tiacci E、Martelli MP、Ascani S、 Pileri SA (2010) 。 「急性骨髄性白血病および前駆関連腫瘍の新しい分類：変更点と未解決の問題」。Discov Med。10 (53): 281–92。PMID  21034669。
• ガンバコルティ＝パッセリーニ C、アントリーニ L、マホン FX、ギオット F、デイニンガー M、ファヴァ C、ナグラー A、デラ カーサ CM、モッラ E、アブルッツェーゼ E、デミリオ A、スターニョ F、クルトレ P、ウルタド＝モンロイ R、サンティーニV、マルティーノ B、パーネ F、ピッチン A、ヒラルド P、アスーリン S、ドゥロシンミMA、リークスマ O、ポリアーニ EM、プッティーニ M、ジャン E、ライファーズ J、ヴァルセッキ MG、キム DW (2011)。 「イマチニブで治療された慢性骨髄性白血病患者における転帰の多施設独立評価」。国立がん研究所のジャーナル。103 (7): 553–561。土井：10.1093/jnci/djr060。PMID  21422402。
• Garcia-Manero G、Yang H、Bueso-Ramos C、Ferrajoli A、Cortes J、Wierda WG、他 (2008)。「進行性白血病および骨髄異形成症候群患者におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ボリノスタット (スベロイルアニリドヒドロキサム酸 [SAHA]) の第 1 相試験」。Blood。111 ( 3 ) : 1060–6。doi : 10.1182  / blood- 2007-06-098061。PMID 17962510。S2CID 15029739  。
• Gilliland D, Griffin J (2000). 「造血と白血病における FLT3 の役割」Blood . 100 (5): 1532–42. doi : 10.1182/blood-2002-02-0492 . PMID  12176867. S2CID  2362311.
• フランス血液細胞遺伝学グループ (1990)。「8;21転座を伴う急性骨髄性白血病:フランス血液細胞遺伝学グループによる148例の報告」。癌遺伝学および細胞遺伝学。44 (2): 169–179。doi : 10.1016 /0165-4608(90)90043-A。PMID 2297675  。
• Huret, J. t(6;9)(p23;q34). (2005). Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol.
• Kindler T、Lipka DB、Fischer T (2010)。「AMLの治療標的としてのFLT3：長年を経てもなお課題は残る」。Blood . 116 (24): 5089–5102. doi : 10.1182/blood-2010-04-261867 . PMID  20705759. S2CID  18080783.
• 小林 誠 (2015). 「慎重に選択し、適切に再利用する: 新たに解明されたオートファジーのプロセス」.生物学および薬学速報. 38 (8): 1098–103. doi : 10.1248/bpb.b15-00096 . PMID  26235572.
• コレバ RI、フィカロ SB、ラドムスカ HS、カラスコ アルフォンソ MJ、アルバータ JA、ウェバー JT、ラッキー CJ、マルクッチ G、テネン DG、マルト JA (2012)。 「C/EBPaとDEFは骨髄分化を協調的に調節する」。血。119 (21): 4878–88。土井：10.1182/blood-2011-10-383083。PMC  3367892。PMID  22474248。
• Köser J、Maco B、Aebi U、Fahrenkrog B (2011)。「核膜孔複合体が活性化：そのダイナミクスとさまざまな細胞プロセスへの関与に関する新たな知見」。腫瘍学と血液学における遺伝学と細胞遺伝学のアトラス(2)。doi : 10.4267/2042/38203。
• Kottaridis P (2001)。「急性骨髄性白血病 (AML) 患者における FLT3 内部タンデム重複の存在は、細胞遺伝学的リスク グループと化学療法第 1 サイクルへの反応に重要な予後情報を追加します。英国医学研究会議 AML 10 および 12 試験の 854 人の患者の分析」(PDF)。Blood。98 ( 6 ) : 1752–1759。doi : 10.1182 /blood.v98.6.1752。PMID 11535508  。
• Levy JM、Thorburn A (2011)。「癌治療中のオートファジーを標的にして臨床転帰を改善する」。Pharmacol Ther。131  ( 1 ) : 130–141。doi : 10.1016/j.pharmthera.2011.03.009。PMC 3539744。PMID 21440002。 
• Metzelder S、Wang Y、Wollmer E、Wanzel M、Teichler S、Chaturvedi A、et al. (2009)。「FLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病におけるソラフェニブの慈悲深い使用：同種幹細胞移植前後の持続的な退縮」。Blood。113 ( 26 ) : 6567–6571。doi ：10.1182 /blood- 2009-03-208298。PMID 19389879。S2CID  206878993  。
• Mihova, D. (2013). 白血病 - 急性 - 成熟型急性骨髄性白血病 (FAB AML M2). Pathologyoutlines.com. 2016 年 5 月 5 日に http://www.pathologyoutlines.com/topic/leukemiaM2.html から取得
• Miyoshi H.; et al. (1991). 「急性骨髄性白血病における21番染色体のt(8;21)切断点は、単一遺伝子AML1の限られた領域内に密集している」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 88 (23): 10431–10434. Bibcode :1991PNAS...8810431M. doi : 10.1073/pnas.88.23.10431 . PMC  52942 . PMID  1720541.
• O'Donnell M, Abboud C, Altman J, Appelbaum F, Arber D, Attar E, et al. (2012). 「急性骨髄性白血病」. Journal of the National Comprehensive Cancer Network . 10 (8): 984–1021. doi : 10.6004/jnccn.2012.0103 . PMID  22878824.
• Odenike OM、Alkan S、Sher D、Godwin JE、Huo D、Brandt SJ、et al. (2008)。「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤ロミデプシンは、コア結合因子急性骨髄性白血病において異なる活性を示す」。臨床癌研究。14 ( 21): 7095–101。doi :10.1158/  1078-0432.ccr -08-1007。PMC 4498482。PMID 18981008。 
• Sandén C, Ageberg M, Petersson J, Lennartsson A, Gullberg U (2013). 「DEK-NUP214融合タンパク質の強制発現はmTORの上方制御に依存した増殖を促進する」BMC Cancer . 13 (1): 440. doi : 10.1186/1471-2407-13-440 . PMC  3849736. PMID  24073922 .
• Schwartz S, Jiji R, Kerman S, Meekins J, Cohen MM (1983). 「急性非リンパ性白血病における転座 (6;9)(p23; q34)」。Cancer Genet Cytogenet . 10 (2): 133–138. doi :10.1016/0165-4608(83)90116-4. PMID  6616433.
• Song G、Ouyang G、Bao S (2005)。「Akt/PKBシグナル伝達経路の活性化と細胞生存」。J Cell Mol Med . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC  6741304 . PMID  15784165。
• Torgersen M、Engedal N、Boe S、Hokland P、Simonsen A (2013)。「オートファジーを標的とすると、t(8;21) AML細胞におけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のアポトーシス効果が増強される」。Blood。122 (  14 ) : 2467–2476。doi : 10.1182 /blood-2013-05-500629。PMID 23970379。S2CID 25009615  。
• ヴェルポー A (1827)。 「病気の治療と治療の変更」。レビュー医学。2 : 216–218。
• ヴィルヒョウ R (1845)。 「ヴァイセス・ブルート」。フロリエプのノーティズン。36：151-156。
• Weber J、Taylor L、 Roussel M、Sherr C、Bar-Sagi D (1999)。「核小体の Arf は Mdm2 を隔離し、p53 を活性化する」。Nature Cell  Biology。1 ( 1 ) : 20–26。doi :10.1038/8991。PMID 10559859。S2CID  25132981。
• Weinberg, R. (2014). がんの生物学 (第2版). ニューヨーク: Garland Science.
• Yu X、Ruan X、Zhang J、Zhao Q (2016)。「セラストロールはt(8;21)白血病において細胞アポトーシスを誘導し、AML1-ETO/C-KIT腫瘍タンパク質の発現を阻害する」。 分子。21 ( 5 ) : 574。doi : 10.3390 /molecules21050574。PMC 6274014。PMID 27144550。