ETV6-NTRK3遺伝子融合

ETV6-NTRK3 遺伝子融合は、染色体12 の短腕 (p と表記) の p13.2 (つまり 12p13.2) に位置するETV6遺伝子と染色体 15 の長腕 (q と表記) の q25.3 (つまり 15q25.3) に位置するNTRK3遺伝子との間で遺伝物質が転座し、(12;15)(p13;q25) 融合遺伝子ETV6-NTRK3が生成される。この新しい遺伝子は、ETV6の5' 末端がNTRK3 の3' 末端に融合して構成される。^[1]したがって、ETV6-NTRK3 は、 ETV6 タンパク質のヘリックス-ループ-ヘリックス (HLH) タンパク質二量体化ドメインと NTRK3タンパク質のチロシンキナーゼ(つまり PTK) ドメインが融合したキメラ腫瘍性タンパク質をコードしている。^[2]ETV6遺伝子は転写因子タンパク質ETV6をコードしており、マウスでは正常な造血や血管網の発達と維持に必要なさまざまな遺伝子の発現を抑制し、それによってこれらの遺伝子を制御しています。^[3]NTRK3はトロポミオシン受容体キナーゼCをコードしており、これはNT-3成長因子受容体細胞表面タンパク質で、成長因子リガンドであるニューロトロフィン-3に結合すると活性チロシンキナーゼとなり、親細胞の成長、生存、増殖を促進するシグナル伝達タンパク質のチロシン残基をリン酸化して刺激します。ETV6-NTRK3融合タンパク質のチロシンキナーゼは、親細胞の成長、生存、増殖を促進するタンパク質のチロシン残基をリン酸化して継続的に刺激するという点で機能不全です。その結果、これらの細胞は悪性特性を帯び、癌化への道筋にあります。^[4]^[5]実際、ETV6-NTRK3融合遺伝子は、いくつかの種類の癌の重要な原因であると思われます。この遺伝子は、もともと先天性線維肉腫で特定され^[1]、その後、乳腺分泌癌（若年性乳癌とも呼ばれる）、唾液腺の乳腺類似分泌癌（MASCまたはMASC _SGとも呼ばれる）、甲状腺の唾液腺型癌、皮膚の分泌癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫で発見されました。、まれに急性骨髄性白血病、ALK陰性炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、胆管癌^[6]、放射線誘発性甲状腺乳頭癌[ ^7]^[8]^[9]^[10]^[11]^[12]^[13]

臨床開発中のNTRK3阻害剤

ETV6-NTRK3 融合タンパク質の発現に関連する癌は、ETV6-NTRK3 チロシンキナーゼの過剰活性の直接的な結果であることが知られているか、または疑われているため、 NTRK3 に特異的なチロシンキナーゼ阻害剤がこれらの癌の治療に有効である可能性があると提案されています。エントレクチニブは、汎 NTRK であると同時に ALK および ROS1 チロシンキナーゼ阻害剤であり、ETV6-NRTK3融合遺伝子関連乳腺類似分泌癌の患者 1 人の治療に有効であることが判明しており、ETV6-NTRK3 融合タンパク質関連悪性腫瘍の治療のための NTRK3 指向性チロシンキナーゼ阻害剤の臨床開発を支援しています。^[10] ETV6-TRK3タンパク質を含む変異した過剰活性チロシンキナーゼタンパク質に関連する広範囲の固形腫瘍を、NTRK1、NTRK2、およびNTRK3チロシンキナーゼの非選択的阻害剤であるラロトレクチニブで治療する有効性を判断するための3つの臨床試験が募集段階にあります。 ^[14]ラロトレクチニブは2018年11月26日にFDAによって承認されました。

参考文献

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