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| エイリアス | CSF2RA、CD116、CDw116、CSF2R、CSF2RAX、CSF2RAY、CSF2RX、CSF2RY、GM-CSF-R-アルファ、GMCSFR、GMR、SMDP4、コロニー刺激因子 2 受容体アルファ サブユニット、アルファ GMR、コロニー刺激因子 2 受容体サブユニット アルファ、GMR-アルファ、GMCSFR-アルファ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 425000、306250; MGI : 1339754;ホモロジーン: 48406;ジーンカード：CSF2RA; OMA :CSF2RA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体は、 CD116（分化クラスター116 ）としても知られ、白血球の産生を刺激する顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の受容体です。 [5]系統特異的なM-CSFとG-CSFとは対照的に、GM-CSFとその受容体は発達の初期段階で役割を果たします。受容体は主に好中球、好酸球、単球/マクロファージに存在しますが、 CD34 +前駆細胞（骨髄芽球）や赤血球系および巨核球系譜の前駆細胞にも存在しますが、発達の初期段階のみです。[5] [6]
これはサーファクタント代謝障害タイプ 4 に関連しています。
構造
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体は、少なくとも2つの異なるサブユニット、α鎖、およびIL-3およびIL-5の受容体にも存在するβ鎖からなるヘテロ二量体である。αサブユニットには顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の結合部位が含まれるが、リガンドとの結合は低親和性である。[6] [7] β鎖はシグナル伝達に関与し、α鎖とともに高親和性受容体複合体を形成する。さらに、αサブユニットとβサブユニットの結合は受容体の活性化をもたらす。[8]
α鎖
α鎖の遺伝子は、X染色体とY染色体の偽常染色体領域（PAR）の染色体の先端、テロメア領域の近くにあり、IL-3αをコードする遺伝子とも類似点がある。[9]この遺伝子に沿って、GATA、 C/EBP、NF-κBなどの転写因子の共通結合モチーフを持つ転写制御結合部位がいくつかある。[6]
α鎖は80kDaのI型膜貫通タンパク質で、細胞外、膜貫通、細胞質の3つのドメインから構成されています。成熟したポリペプチドは378個のアミノ酸から構成されており、そのうち298個は細胞外ドメイン、26個は膜貫通ドメイン、54個は短い細胞質テール、さらに22個の長いシグナルペプチドが翻訳中に切断されます。[6]細胞外ドメインには、保存されたシステイン残基を持つ同族リガンドに結合するサイトカイン受容体ドメイン、WSXWSモチーフ、およびリガンド結合とシグナル伝達に重要なオリゴ糖用の11個の潜在的なN-グリコシル化部位が含まれています。細胞質ドメインは短いプロリンに富むモチーフで構成されており、固有の酵素活性はありません。[6] [9] [10]このようなモチーフに類似しているのは、β鎖のBox1配列です。
β鎖
β鎖はリガンドへの結合親和性の増強に極めて重要であり、活性化受容体複合体のシグナルを伝達する。これは他のサイトカイン受容体IL-3およびIL-5と共有されている。[9]その位置は22番染色体上である。周囲の配列はα鎖（GATA、C/EBP、NF-κB）の場合と同様に、いくつかの調節性転写因子の結合部位を提供する。[6] [11] βサブユニットは、細胞外、膜貫通、細胞質の3つのドメインを持つ成熟した95kDaの800アミノ酸長のポリペプチドを形成する。細胞外ドメインには、他のサイトカイン受容体（成長ホルモン受容体、エリスロポエチン受容体）にも見られるサイトカイン受容体モジュールとしても知られるヘマトポエチンドメインが含まれる。膜遠位部には、典型的にはシステイン残基がジスルフィド結合を形成し、プロリン対を形成し、細胞外ドメインを7本鎖βバレル構造の2つのフィブロネクチンタイプIII様サブドメインに分割する。膜近位領域には、α鎖と同様にWSXWSモチーフがある。[6]細胞質ドメインはシグナルトランスデューサーとして機能する。[9] [10]
構造的変異
α鎖は、転写後に選択的スプライシングによって変更され、mRNAの異なる変異体を作り出す。3'末端でのスプライシングにより、C末端領域の25アミノ酸が35個の新しいアミノ酸に完全に置き換えられた転写産物が生成される。このようなタンパク質は機能するが、その量は10分の1に減少する。別のスプライシング変異体では、膜貫通ドメインと細胞質ドメインの両方が欠如している。残りの細胞外ドメインは可溶性GM-CSFRαとして機能し、骨髄、単球、マクロファージ、胎盤、絨毛癌細胞で同定されている。5'末端でのスプライシング産物は、原発性造血細胞と急性骨髄性白血病芽球で発見された。[6] [12]
βサブユニットには、古典的な全長タンパク質と膜貫通ドメインの欠失を伴う代替形態の2つの異なるアイソフォームがあります。欠失により、膜近位細胞質領域に23個の元のアミノ酸、C末端テールに23個の新しいアミノ酸を持つ短縮ペプチドが生成されます。この短いアイソフォームはシグナルを伝達することができないため、負の阻害剤として機能します。急性骨髄性白血病患者の芽球では、有意に上方制御された産生が見られます。[6] [12]
シグナル伝達
α サブユニットと β サブユニットが二量体化すると、β サブユニットは細胞質ドメインのチロシン残基でリン酸化されます。このドメインには、増殖、分化、生存のためのさまざまな細胞シグナル伝達メカニズムに関与する多くの領域があります。高親和性受容体複合体の形成には、両方のサブユニットとリガンド間の特定の相互作用が含まれます。その後、相互作用により構造変化とそれに続く受容体の活性化が媒介されます。受容体は、単一のヘテロ二量体 α1β1 として、または分子間ジスルフィド結合によって結合した二量体複合体 α2β2 として機能します。[6] [7] [9]受容体の完全な活性化にはオリゴマー化が重要であり、2 つの GM-CSF、2 つの α サブユニット、2 つの β サブユニットで構成されるヘキサマー、または 2 つのヘキサマーで構成されるドデカマーに形成されます。[11]
リン酸化は、細胞質ドメインと恒常的に関連するJanusキナーゼ（JAK）ファミリーのメンバーであるチロシンキナーゼによって媒介される。 [8]活性化されたキナーゼは、βサブユニットの細胞質ドメイン上のチロシン残基をリン酸化して、Srcホモロジー2（SH2）ドメインを含むShcやSTATなどのシグナル伝達タンパク質のドッキング部位を形成する。[6] [11] [13]これらの相互作用は、リン酸化チロシン残基の鎖内の位置に応じて、下流のシグナル伝達経路をトリガーする。膜近位セクションは、STAT5とc-mycを活性化することにより増殖に関与することが知られている。[6]膜遠位セクションは、アポトーシスの防止とMAPKおよびPI3K経路の活性化により、分化と生存に必要とされる。[10] [11] [13]
シグナル伝達のダウンレギュレーション
受容体の活性化と同時にダウンレギュレーションが起こり、望ましくない過剰活性化を防ぎます。制御メカニズムは主に、 SH2結合ドメインを持つSHP-1チロシンホスファターゼ、またはSH2ドメインも持つSOCSファミリーのメンバーによるJAKキナーゼ活性の阻害を目的としています。JAKキナーゼと直接ライゲーションした後、プロテアソームでの分解を仲介します。[11]ダウンレギュレーションの他の可能性は、リン酸化βサブユニットの分解とそれに続く受容体/リガンド複合体の内部化です。このようなプロセスの速度は、リガンド/受容体複合体の量と正の相関関係にあります。さらに、βサブユニットの刺激後、α鎖をコードするmRNAレベルは減少し、逆に可溶性αサブユニットの発現はアップレギュレーションされます。その後、可溶性GM-CSFRαは膜受容体と同様の親和性で遊離リガンドをつかみ、GM-CSFが細胞表面に結合しないようにします。GM-CSFRαは膜受容体から切断されることもあります。[6] [8]
開発における役割
造血細胞における GM-CSFR サブユニットの異なる発現は、さまざまな系統の成熟を媒介します。たとえば、静止期の造血幹細胞では、β 鎖は非常に低いレベルで発現しており、赤血球、巨核球、顆粒球、単球の系統の初期分化に伴ってその量が増加します。最初の 2 つの系統では、発現は最終的に完全に消失しますが、顆粒球と単球では、分化中に発現が持続し、成長し続けます。単球、主に好中球では、受容体は増殖、成熟、および全体的な生存を制御します。[6] [11]
GM-CSFに対する未熟および成熟骨髄細胞における受容体の動態は、内部化または前述のβサブユニットの分解と脱感作（主に造血発達初期）によって容易に制御される。[6]
マラリア発症における役割
マラリアにおける樹状細胞（DC）分化の欠陥は、少なくとも部分的にはGM-CSFRの調節異常と、脂質過酸化生成物4-HNEによるCD116サブユニットとの直接相互作用を介したGM-CSFRの修飾によって引き起こされることが示されている。[14] [15]
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の GM-CSF+受容体