サーファクタント代謝障害

サーファクタント代謝障害は、肺サーファクタントが不十分で適切な呼吸ができない状態です。肺胞内の液体と空気の界面の表面張力により、呼気後に肺胞が潰れやすくなります。これは、肺胞の液体と空気の表面にある水分子は、空気中の分子よりも互いに引き付けられる性質があるためです。肺胞のような球状の構造では、水分子が肺胞の内壁に並び、水素結合によってしっかりとくっついています。これらの分子間力により、肺胞の内壁が大きく拘束され、表面全体が引き締まり、吸入時に伸びにくくなります。したがって、この表面張力を緩和するものがなければ、肺胞は潰れて再び満たされなくなります。サーファクタントは、表面張力の強さを弱めるために肺胞の内壁の空気に面した表面に放出される重要な混合物です。この混合物は水分子の間に入り込み、張力を保持する水素結合を切断します。^[1]新生児および発症が遅い場合のISDやRDSなどの複数の肺疾患は、サーファクタント代謝の機能不全に関連しています。

サーファクタントは、肺胞の上皮型 II 細胞によって生成される、90% のリン脂質と 10% の他のタンパク質の混合物です。この混合物は、ラメラ体と呼ばれるリソソーム由来の構造に作られ、パッケージ化されます。ラメラ体は、Ca2+ の流入によって開始される膜融合を介して、肺胞の液体と空気の界面表面に分泌されます。^[2]放出された肺サーファクタントは、表面張力による肺胞の崩壊を防ぐ保護層として機能します。さらに、サーファクタントには、肺の感染から身を守るためのいくつかの自然免疫成分も含まれています。サーファクタントは、自然免疫系を担う親水性タンパク質と、肺サーファクタントの物理的機能を実行する疎水性タンパク質の 2 種類のタンパク質に分類されます。[3] サーファクタント代謝機能障害には、肺胞^の完全性を保護するサーファクタント層の非効率性につながる疎水性タンパク質の変異または機能不全が伴います。^[3] SP-BとSP-Cは、その物理的機能に関与する2つの疎水性サーファクタントタンパク質であり、これらのタンパク質は、それぞれ2番染色体と8番染色体上のSFTPB遺伝子とSFTPC遺伝子によってコードされています。^[4]したがって、これらの遺伝子の変異により、不完全または機能しないSP-BおよびSP-Cタンパク質が生成され、肺疾患につながります。

SP-BとSP-Cは両方とも、上皮型II細胞で大きな前駆タンパク質（proSP-BとproSP-C）として合成され、その後、アミノ末端とカルボキシル末端の両方でタンパク質分解酵素によって切断され、機能的な成熟タンパク質が生成されます。^{[3] proSP-BとproSP-Cは、最初に上皮型II細胞の}小胞体で作られ、次にゴルジ体を通って多小胞体に移行し、ラメラ体に運ばれます。この遷移中に、タンパク質分解処理により前駆タンパク質が切断され始めます。多小胞体がラメラ体の膜に到達すると、両方の膜が融合し、処理されたタンパク質がラメラ体に輸送され、SP-BとSP-Cの両方の成熟の最終段階が起こります。^[4]ラメラ小体が分泌される準備が整うと、 Ca2+の流入によってエキソサイトーシスが開始され、ラメラ膜が細胞膜と融合してサーファクタントリン脂質の内容物が細胞表面に放出されます。^{[2] SP-BとSP-Cは、呼気後無気肺を防ぐために、液体-空気界面で脂質単層の吸着を行う役割を担っています。使用済みのサーファクタントリン脂質物質は、肺}マクロファージによって上皮II型細胞に取り込まれます。^[2]

サーファクタント代謝機能不全の結果に寄与するもう一つの重要なタンパク質は、ラメラ体の膜貫通リン脂質輸送体であるABCA3です。ABCA3は細胞質ドメインに2つのATP結合部位を持ち、ATP加水分解を介してリン脂質輸送を促進します。ABCA3は小胞体で合成され、ゴルジ体を介してラメラ体の膜に輸送されます。^[4]膜に挿入されると、ABCA3はサーファクタント脂質をラメラ体の内腔に送達し、サーファクタント脂質とサーファクタントタンパク質が密集した内部環境を作り出すのに役立ちます。ABCA3の変異はラメラ体の合成に失敗し、サーファクタントの産生減少、SP-BおよびSP-Cの欠乏を引き起こします。^[3]

サーファクタント代謝障害は、サーファクタント関連遺伝子のさまざまな変異によって引き起こされる一連の機能障害を指します。これらのタンパク質のいずれかの代謝障害による肺サーファクタントの重度の欠乏は、新生児や成人において何らかの間質性肺疾患を引き起こす可能性があります。これらの状態は、サーファクタント遺伝子産物が相互に伝達し、制御するため、同様の病態生理学と重複する表現型を共有しています。^[3]したがって、サーファクタントタンパク質または関連タンパク質の機能障害は、他のタンパク質の欠乏を引き起こします。^[要出典]

SFTPB の疾患を引き起こす変異のほとんどは、成熟した SP-B タンパク質 265120 の完全な欠如につながります。肺疾患は常染色体劣性遺伝で、両方の対立遺伝子の変異が必要です。SP -B 欠乏症の乳児が生成するサーファクタントは組成が異常で、表面張力を低下させる機能が正常に働きません。^{[引用が必要]}

SFTPB遺伝子の長さに沿った40を超えるさまざまな変異が、サーファクタント代謝機能障害の原因となっている。SFTPB変異は常染色体劣性形式で遺伝し、両方の対立遺伝子の機能喪失変異が病気の完全な発現に必要である。病気を引き起こす対立遺伝子の約2/3または60%-70%は、SFTPB遺伝子のエクソン4にある121ins2と呼ばれるフレームシフト変異に由来し、米国の症例の約65%も占めている。残りの変異した対立遺伝子は、ナンセンス、ミスセンス、スプライスサイト変異、および遺伝子全体にわたるその他の挿入および欠失変異に由来する。^[4]これらの変異は、SP-Bの完全な欠如または機能喪失を引き起こし、サーファクタント恒常性の不均衡につながる。 SP-Bはサーファクタントの生合成とサーファクタントおよび脂質層の拡散に大きな役割を果たしているため、SP-Bの存在が阻害されると、出生時に呼吸不全や致死的な肺疾患を引き起こす。^[5]満期産児の病理所見は、呼吸窮迫症候群の新生児の特徴に似ている。^[6] SP-B欠損症のII型上皮細胞の画像では、密に詰まった膜ではなく、緩く組織化されていない膜を持つ未熟な層状体が示される。異常なリン脂質により、リン脂質-タンパク質比も低下する。さらに、SP-B欠損症のII型上皮細胞から採取されたサーファクタントは、表面張力を低下させてフィルムを形成するのに、正常なサーファクタントほど効果的ではない。^{[3] SP-B欠損症の} 免疫組織化学的特徴では、プロSP-BおよびSP-Bタンパク質のレベルが減少し、免疫タンパク質SP-Aおよび部分的に処理されたプロSP-Cの中間ペプチドの存在が増加する^[4]部分的に処理されたプロSP-Cの出現は、成熟したSP-BがSP-Cの生合成と処理において重要であることを示しています。SFTPBのフレームシフト変異とナンセンス変異ではプロSP-BとSP-Bタンパク質の両方が欠如していることが観察されますが、ミスセンス、フレーム内欠失または挿入変異ではプロSP-Bのレベルが低いことが検出されます。しかし、これらの変異はプロSP-Bが完全に成熟してSP-Bになることを妨げ、SP-Bとサーファクタントの欠乏をもたらします。^[要出典]

SP-C機能不全症610913の家族性症例は常染色体優性遺伝形式をとるが、肺疾患の発症と重症度は同じ家族内であっても大きく異なる。^[要出典]

SFTPC遺伝子の40を超える異なる変異型も患者で報告されています。野生型のSP-Cタンパク質は、上皮型II細胞のリン脂質二重層内に埋め込まれており、肺胞表面にサーファクタントの単層を生成および維持する働きをします。^[4]変異したSFTPC遺伝子を持つ人は、小児期後期または成人期に肺疾患を発症する傾向があります。変異した対立遺伝子は常染色体優性遺伝しますが、de novo変異によっても散発的に疾患が発生することがあります。発症年齢と重症度はSFTPC変異患者間で大きく異なり、50代または60代になって初めて症状が現れる人もいます。^[3]これらの変異のほとんどはミスセンスですが、フレームシフト、スプライス部位変異、およびSFTPCのカルボキシル末端に沿った小さな挿入または欠失の記録があります。SFTPC遺伝子の変異は、プロSP-Cペプチドが成熟したSP-Cタンパク質に完全に処理されるのを妨げると考えられています。 ProSP-Cタンパク質は、疎水性が高いため、分泌経路に沿って自己蓄積する傾向があり、細胞破壊反応を活性化する可能性があります。SFTPC変異は、分泌プロセス中にproSP-Cタンパク質の凝集とミスフォールドを引き起こします。^[3]これらの折り畳まれたタンパク質は、変異ペプチドのクラスターを除去するために、折り畳まれていないタンパク質応答（UPR）と細胞のアポトーシスを引き起こします。SP-C機能不全の患者は、上皮型II細胞で成熟したSP-Cが欠如し、UPRが上方制御されています。 ^[4]最も発生頻度の高いSFTPC変異は、コドン73のイソロイシンがトレオニンに置換されたI73Tと呼ばれ、SP-C関連疾患の患者の25％以上に見られます。proSP-Cの染色では、細胞質にのみ拡散染色が見られ、核を取り囲む免疫反応性物質の蓄積が見られます。^{[4] SFTPC変異に関連する疾患の評価では、慢性}実質性肺疾患との関連が示されています。^[要出典]

ABCA3の変異は、ヒトにおける遺伝性サーファクタント機能不全の最も一般的な原因であると思われます。^{[7] [8] [9]変異はABCA3タンパク質の喪失または機能低下をもたらし、}常染色体劣性遺伝形式で受け継がれます610921。

ABCA3遺伝子には、さまざまな対立遺伝子異質性を伴う150を超えるさまざまな変異があり、サーファクタント機能不全の遺伝的原因の中で最大のクラスとなっています。SP-B欠損症と同様に、ABCA3変異は常染色体劣性形質で受け継がれます。ABCA3の変異は、ミスセンス、ナンセンス、フレームシフト、スプライスサイト、挿入または欠失で構成されます。^[4]これらの変異は、ERからラメラ膜へのABCA3の正常な輸送を妨げるものと、リン脂質輸送に必要なABCA3のATP結合能力に影響を与えるものの2種類のABCA3変異に分類されます。^[3]ラメラ体の生合成とサーファクタントタンパク質の成熟における役割のため、変化したABCA3を持つ上皮型II細胞は、未熟なラメラ体とSP-B/SP-Cの成熟の損傷を示します。 ABCA3欠損症患者のサーファクタントサンプルは、表面張力を効果的に低下させません。表面張力の低下は、ABCA3による脂質流入不足によるラメラ体の形成不完全さから生じます。ABCA3患者のSP-B免疫染色では、成熟SP-Bレベルの低下とプロSP-BからSP-Bへのプロセスの障害が見られ、ABCA3機能不全が重度のサーファクタント代謝不全につながる理由が確認されています。^[4]

非侵襲性 遺伝子検査は、サーファクタント代謝機能不全によって引き起こされる可能性のある間質性肺疾患を推測するために使用できます。これらのシークエンシング検査には数週間かかる場合があり、新生児の急性呼吸器疾患の場合にはそれほど有用ではない可能性があります。サーファクタント代謝機能不全と他の間質性肺疾患の表現型が重複しているため、サーファクタント障害の確定診断を下すことは困難です。サーファクタント代謝機能不全を診断するには、全体的な検査、家族歴、外部要因、臨床所見のすべてを考慮する必要があります。びまん性肺疾患または低酸素症の新生児、特に新生児肺疾患または成人のILDの病歴がある家族では、サーファクタント代謝機能不全の検査を考慮する必要があります。原因が不明な新生児および成人発症の肺疾患も、サーファクタント機能不全について早期に検査する必要があります。^[3] ABCA3およびSP-Bの機能不全は新生児に現れ、生後数か月以内に急速に進行するため、特に乳児がILDまたはびまん性肺疾患の症状を示している場合は、ABCA3およびSP-B疾患の検査をSP-Cの検査よりも優先させる必要があります。SP-BとABCA3の違いは、ABCA3は新生児肺疾患の病歴を持つ家族に発生する傾向があり、年長児ではSP-B検査はほとんど必要ないことです。^[3]優性遺伝による発症が遅い場合は、SP-C機能不全を推測する必要があります。proSP -B、proSP-C、SP-B、SP-C、およびABCA3に対する抗体が徹底的に開発されているため、これらのタンパク質の検出は非常にアクセスしやすく、正確です。^[4]これらのサーファクタント機能不全の各タイプの免疫染色は、特定のタンパク質やプロペプチドの有無によって異なるため、免疫組織化学はどのタイプの欠乏症が対処されているかを解読するのに役立ちます。さらに、甲状腺機能低下症はNKX2.1タンパク質の産生に損傷を引き起こし、複数のサーファクタントタンパク質の転写が不十分になることがあります。^{[引用が必要]}

サーファクタント代謝機能障害のある新生児、特にSP-B障害のある新生児の場合、治療の選択肢として肺移植しかありません。 ^[3]サーファクタント代謝機能障害による肺移植を受けた小児は、他の理由で移植を受けた小児と同程度の機能を発揮します。^[3]小児期後期または成人期に現れるABCA3機能障害の軽度症例の一部は、活性サーファクタントのレベルが半分十分なミスセンス変異によるものですが、SP-Cの臨床症状は、変異した対立遺伝子の浸透レベルによって大きく異なります。^[4]

• 参考文献、遺伝学ホーム。「サーファクタント機能不全」。遺伝学ホーム参考文献。2017年11 月 5 日に閲覧。