顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体

α鎖の遺伝子は、 X染色体とY染色体の末端にある偽常染色体領域（PAR）にあり、テロメア領域の近くに位置し、IL-3αをコードする遺伝子とも類似点があります。^{[ 9 ]}この遺伝子には、GATA、 C/EBP、NF-κBなどの転写因子の共通結合モチーフを持つ転写調節結合部位がいくつかあります。^{[ 6 ]}

α鎖は、細胞外、膜貫通、細胞質の3つのドメインから構成される80kDaのI型膜貫通タンパク質です。成熟ポリペプチドは378個のアミノ酸からなり、細胞外ドメインに298個、膜貫通ドメインに26個、短い細胞質尾部に54個、さらに翻訳中に切断される22個のアミノ酸からなるシグナルペプチドがあります。^{[ 6 ]}細胞外ドメインには、保存されたシステイン残基、WSXWSモチーフ、およびオリゴ糖の11個の潜在的なN-グリコシル化部位を持つ、対応するリガンドに結合するためのサイトカイン受容体ドメインが含まれており、これらはリガンド結合とシグナル伝達に重要です。細胞質ドメインは短いプロリンリッチモチーフで構成されており、固有の酵素活性はありません。^{[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]}このようなモチーフに類似したものがβ鎖のBox1配列にもあります。

β鎖はリガンドへの結合親和性を高めるために重要であり、活性化された受容体複合体のシグナルを伝達します。これは他のサイトカイン受容体IL-3およびIL-5と共通です。^{[ 9 ]}その位置は22番染色体にあります。周囲の配列は、α鎖（GATA、C/EBP、NF-κB）と同様のいくつかの調節転写因子の結合部位を提供します。^{[ 6 ] [ 11 ]} βサブユニットは、細胞外、膜貫通、細胞質の3つのドメインを持つ、成熟した95kDa、800アミノ酸長のポリペプチドを形成します。細胞外ドメインには、他のサイトカイン受容体（成長ホルモン受容体、エリスロポエチン受容体）にも見られる、サイトカイン受容体モジュールとしても知られる造血因子ドメインが含まれています。膜から遠い部分には、通常、ジスルフィド結合を形成するシステイン残基とプロリン対があり、これにより細胞外ドメインは7本のストランドからなるβバレル構造の2つのフィブロネクチンタイプIII様サブドメインに分かれる。膜に近い領域には、α鎖と同様にWSXWSモチーフがある。^{[ 6 ]}細胞質ドメインはシグナル伝達体として機能する。^{[ 9 ] [ 10 ]}

α鎖は、選択的スプライシングによって転写後修飾され、異なるmRNAバリアントが生成される。3'末端でのスプライシングでは、C末端領域の25個のアミノ酸が35個の新しいアミノ酸に完全に置き換えられた転写産物が生成される。このようなタンパク質は機能的であるが、存在量は10分の1に減少する。別のスプライシングバリアントは、膜貫通ドメインと細胞質ドメインの両方を欠いている。残りの細胞外ドメインは可溶性GM-CSFRαとして機能し、骨髄、単球およびマクロファージ、胎盤および絨毛癌細胞で同定されている。5'末端でのスプライシング産物は、一次造血細胞および急性骨髄性白血病芽球で発見された。^{[ 6 ] [ 12 ]}

βサブユニットには、古典的な全長タンパク質と膜貫通ドメインに欠失がある代替型の2つの異なるアイソフォームが存在する。欠失により、膜近位細胞質領域に23個の元のアミノ酸、C末端テールに23個の新しいアミノ酸を持つ短縮型ペプチドが生じる。この短いアイソフォームはシグナルを伝達できないため、負の阻害因子として作用する。急性骨髄性白血病患者の芽球では、βサブユニットの産生が著しく増加している。^{[ 6 ] [ 12 ]}

受容体の活性化と同時に、不要な過剰活性化を防ぐためのダウンレギュレーションも同時に起こります。制御機構は主に、 SH2結合ドメインを持つSHP-1チロシンホスファターゼ、または同じくSH2ドメインを持つSOCSファミリーのメンバーによるJAKキナーゼ活性の阻害を目的としています。JAKキナーゼと直接結合した後、プロテアソームでの分解を媒介します。^{[ 11 ]}ダウンレギュレーションの他の可能性としては、リン酸化されたβサブユニットの分解とそれに続く受容体/リガンド複合体の内部化があります。このようなプロセスの速度は、リガンド/受容体複合体の量と正の相関があります。さらに、βサブユニット刺激後、α鎖をコードするmRNAレベルは減少し、逆に可溶性αサブユニットの発現はアップレギュレーションされます。可溶性GM-CSFRαは、膜受容体と同様の親和性で遊離リガンドを捕捉し、GM-CSFの細胞表面への結合を阻害します。GM-CSFRαは膜受容体から切断されることもあります。^{[ 6 ] [ 8 ]}