オチリマブ

オチリマブ（開発コードMOR103およびGSK3196165 ）は、バイオテクノロジー企業MorphoSysによって開発された完全ヒト抗体です。^[1] HuCAL抗体とも呼ばれ、HuCALはHuman Combinatorial Antibody Libraryの略で、モノクローナル抗体を生成するために使用される技術です。オチリマブは、マクロファージと好中球の増殖と活性化を促進するサイトカインとして機能する単量体糖タンパク質である顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を標的としています。

オチリマブはモノクローナル抗体として、GM-CSFに特異的に結合し、その結果GM-CSFは中和され、標的の炎症細胞に結合して増殖と活性化を可能にすることができなくなります。その結果、炎症（TNF-α、IL-1、IL-6などのサイトカイン経由）、走化性（IL-8などのケモカイン経由）、組織分解（ MMP、H ₂ O ₂などによる）、またはT細胞およびB細胞応答（ MHC IIレベルの上昇による）は誘発されません。

GM-CSF は、自然免疫経路での役割を超えて、多発性硬化症(MS) や関節リウマチ(RA)などの自己免疫疾患に関与していることが示されています。これらの疾患では、GM-CSF レベルが上昇し、炎症誘発因子 (サイトカイン、ケモカイン、プロテアーゼ) の産生増加を引き起こします。この因子は手の変形性関節症にも関与していることが知られています。そのため、このような疾患の治療の分子標的として、特に自己免疫疾患に有効であることが知られている モノクローナル抗体療法などの免疫療法を通じて研究が行われています。

モノクローナル抗体（インフリキシマブ、アダリムマブ）による関節リウマチの治療薬はすでに存在している。これらの薬剤はGM-CSFではなく、この疾患に関与する別のサイトカインであるTNF-αを標的としている。しかし、TNF-αは免疫に大きく関与しているため、その抑制は微妙である。治療を受けた患者の潜在的な新たな感染に対する免疫防御力を低下させ、B型肝炎や結核などの潜在的感染の再活性化を許す可能性がある。致命的なものも含め、重篤な副作用の報告例数が多いことから、FDAはTNF阻害薬による治療前および治療中に患者を厳重に監視するよう指示している。とはいえ、このような結果を回避する別の方法は、別のサイトカインを標的とすることかもしれない。

多発性硬化症 (MS) では、GM-CSF はT ヘルパー細胞( Th1およびTh17 ) によって生成されます。GM-CSF は血液脳関門(BBB) を通過し、マクロファージ表面の CD52 に結合することができます。他の炎症誘発性イベントとともに、これは MS で典型的に発生する中枢神経系(CNS) の炎症プロセスに関与します。

多発性硬化症の治療には、ナタリズマブ（α4インテグリンを標的とする）、ダクリズマブおよびアレムツズマブ（いずれも成熟リンパ球表面のIL-2受容体のαサブユニットであるCD25に結合）、オクレリズマブ（B細胞上のCD20マーカーを標的とする）など、数多くのモノクローナル抗体がすでに使用されている。^[2]しかし、二次的な自己免疫現象を含む副作用が頻繁に報告されていることから、^[3]モノクローナル抗体療法の新しい分子標的の発見は、MSに対する治療改善の研究において歓迎されるであろう。

オチリマブは現在、治療薬として使用できるかどうかを判断するための臨床試験が行われており、これまでのところ、再発寛解型多発性硬化症（RRMS）と二次進行性多発性硬化症（SPMS）の患者の両方で一般的に忍容性が高いことが示されています。実際、観察されたほとんどのTEAE（治療中に発生した有害事象）は軽度から中程度でした。免疫原性の証拠もありません。治療後の患者で抗オチリマブ抗体は検出されませんでした。これらの結果は、MS患者における許容可能な忍容性に関するクラスIの証拠を提供し、オチリマブが多発性硬化症の治療に適した候補であることを明らかにし^[4]