Loading article…
| アルドブ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | ALDOB、Aldob、Aldo-2、Aldo2、BC016435、ALDB、アルドラーゼ、フルクトース二リン酸 B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612724; MGI : 87995;ホモロジーン: 20060;ジーンカード：ALDOB; OMA :ALDOB - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
アルドラーゼ B は、フルクトース二リン酸アルドラーゼ Bまたは肝臓型アルドラーゼとも呼ばれ、クラス Iフルクトース 1,6-二リン酸アルドラーゼ酵素(EC 4.1.2.13) の 3 つのアイソザイム(A、B、C)のうちの 1 つであり、解糖と糖新生の両方で重要な役割を果たします。一般的なフルクトース 1,6-二リン酸アルドラーゼ酵素は、フルクトース 1,6-二リン酸(FBP)のグリセルアルデヒド 3-リン酸とジヒドロキシアセトンリン酸(DHAP) への可逆的切断、およびフルクトース 1-リン酸(F1P) のグリセルアルデヒドとジヒドロキシアセトンリン酸への可逆的切断を触媒します。哺乳類では、アルドラーゼ B は肝臓で優先的に発現し、アルドラーゼ A は筋肉と赤血球で発現し、アルドラーゼ C は脳で発現します。アイソザイム構造のわずかな違いにより、2 つの基質分子である FBP とフルクトース 1-リン酸の活性が異なります。アルドラーゼ B は優先性を示さず、両方の反応を触媒しますが、アルドラーゼ A と C は FBP を優先します。[5]
ヒトでは、アルドラーゼBは9番染色体に位置するALDOB 遺伝子によってコードされています。この遺伝子は14,500塩基対の長さで、9つのエクソンを含んでいます。[6] [7] [8]この遺伝子の欠陥は遺伝性フルクトース不耐症（HFI） の原因として特定されています。[9]
機構
一般的なフルクトース二リン酸アルドラーゼ酵素は、逆アルドール反応で 6 炭素のフルクトース糖を 2 つの 3 炭素生成物に切断します。この反応は、酵素の活性部位にリジン残基 (リジン 229)を持つシッフ塩基中間体の形成によって特徴付けられます。シッフ塩基の形成は、クラス I (動物によって生成される) とクラス II (真菌および細菌によって生成される) アルドラーゼの主な違いです。シッフ塩基の形成後、フルクトース骨格の 4 番目のヒドロキシル基は、アスパラギン酸残基 (アスパラギン酸 33) によって脱プロトン化され、アルドール切断を引き起こします。シッフ塩基加水分解により、2 つの 3 炭素生成物が生成されます。反応物が F1P または FBP であるかどうかに応じて、生成物はそれぞれ DHAP とグリセルアルデヒドまたはグリセルアルデヒド 3-リン酸になります。[10]
この反応のΔG°'は+23.9 kJ/molです。この反応は起こりにくいように思われるかもしれませんが、生理的条件下では反応のΔGはゼロに近づくかそれ以下に低下することに注意してください。たとえば、赤血球の生理的条件下でのこの反応のΔGは-0.23 kJ/molです。[10]
構造
アルドラーゼBはホモ四量体酵素で、分子量36kDaの4つのサブユニットから構成され、局所的に222対称性を持つ。各サブユニットは分子量36kDaで、8本鎖のα/βバレルを含み、その中にリジン229（触媒作用の鍵となるシッフ塩基形成アミノ酸）が含まれている。[11] [12]
アイソザイム特異領域
アルドラーゼ酵素の全体構造の大部分は 3 つのアイソザイム間で保存されていますが、一般的なアルドラーゼ酵素の 4 つの領域はアイソザイム間で大きく異なることが確認されています。このような領域はアイソザイム特異的領域 (ISR1-4) と呼ばれています。これらの領域はアイソザイムに特異性と構造の違いを与えると考えられています。ISR 1-3 はすべてALDOB遺伝子のエクソン 3 にあります。ISR 4 は 4 つの中で最も可変性が高く、タンパク質の C 末端にあります。[5]
ISR 1-3 は主に酵素表面のパッチに見られます。これらのパッチは活性部位と重なっていないため、ISR は特定のアイソザイム基質特異性を遠くから変更したり、C 末端と活性部位の相互作用を引き起こしたりする可能性があります。[12] 最近の理論では、ISR がアルドラーゼ酵素の特異性を説明するさまざまなコンフォメーションダイナミクスを可能にする可能性があることが示唆されています。[13]
生理
アルドラーゼ B は、解糖系糖新生経路の主要なステップの 1 つを触媒するため、炭水化物代謝において重要な役割を果たします。アルドラーゼ B はグルコースの分解を触媒しますが、特に肝臓、腎皮質、小腸粘膜で主に起こるフルクトースの代謝において重要な役割を果たします。フルクトースは吸収されると、フルクトキナーゼによってリン酸化されてフルクトース 1-リン酸を形成します。次にアルドラーゼ B は F1P を分解してグリセルアルデヒドと DHAP を形成します。グリセルアルデヒドがトリオースキナーゼによってリン酸化されて G3P を形成した後、両方の生成物は解糖系糖新生経路で使用でき、つまりグルコースまたはピルビン酸のいずれかになるように変更することができます。[14]
アルドラーゼBの調節機構は不明であるが、食事中の炭水化物の増加とグルカゴン濃度の低下に伴って動物の肝臓におけるALDOB遺伝子の転写が増加することが観察されている。[15] [16]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" で編集できます。
病理学
アルドラーゼBの欠陥につながる遺伝子変異は、遺伝性フルクトース不耐症と呼ばれる状態を引き起こします 。機能的なアルドラーゼBの欠乏により、HFIを持つ生物はF1Pを適切に処理できず、体組織にF1Pが蓄積します。細胞組織に有毒であることに加えて、高レベルのF1Pはリン酸を使用できない形で捕捉し、一般的なリン酸プールに戻らないため、リン酸とATPの両方の貯蔵が枯渇します。すぐに利用できるリン酸の不足により、肝臓でのグリコーゲン分解が停止し、低血糖を引き起こします。 [17] この蓄積は糖新生も阻害し、すぐに利用できるグルコースの量をさらに減らします。ATPの損失は、タンパク質合成の阻害、肝臓および腎臓の機能障害など、さまざまな問題を引き起こします。しかし、遺伝性フルクトース不耐症の場合、患者の予後は良好です。フルクトース、スクロース、ソルビトールを含む食品を避けることで、患者は症状のない生活を送ることができます。[14]
HFI は劣性遺伝性の常染色体疾患です。HFI を引き起こす約 30 の突然変異が特定されており、これらの複合的な突然変異により、HFI の頻度は出生 20,000 人あたり 1 人となります。[14] [18] 突然変異アレルは、塩基対置換や小さな欠失など、さまざまな種類の突然変異の結果です。最も一般的な突然変異は A149P で、エクソン 5 のグアニンからシトシンへの転座であり、位置 149 のアラニンがプロリンに置き換わります。この特定の突然変異アレルは、HFI アレルの 53% を占めると推定されています。[19] HFI を引き起こすその他の突然変異はそれほど頻繁ではなく、祖先の起源と相関していることがよくあります。[20]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000136872 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000028307 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Dalby AR、Tolan DR、Littlechild JA (2001 年 11 月)。「ヒト肝臓フルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼの構造」。Acta Crystallogr. D . 57 (Pt 11): 1526–33。doi : 10.1107/S0907444901012719。PMID 11679716 。
- ^ 「Entrez 遺伝子: ALDOB アルドラーゼ B、フルクトース二リン酸」。
- ^ Henry I、Gallano P、Besmond C、Weil D、Mattei MG、Turleau C、Boué J、Kahn A、Junien C (1985 年 7 月)。「アルドラーゼ B (ALDB) の構造遺伝子は 9q13----32 にマップされます」。Ann . Hum. Genet . 49 (Pt 3): 173–80. doi :10.1111/j.1469-1809.1985.tb01691.x. PMID 3000275. S2CID 10058239。
- ^ Tolan DR, Penhoet EE (1986年6月). 「ヒトアルドラーゼB遺伝子の特性」. Mol. Biol. Med . 3 (3): 245–64. PMID 3016456.
- ^ Cox TM (1994年1月). 「アルドラーゼBとフルクトース不耐症」. FASEB J. 8 ( 1): 62–71. doi : 10.1096/fasebj.8.1.8299892 . PMID 8299892. S2CID 39102274.
- ^ ab Garrett RH、Grisham CM (2010)。生化学（第4版）。Brooks/Cole。
- ^ Sygusch J、Beaudry D、Allaire M (1987 年 11 月)。「ウサギ骨格筋アルドラーゼの 2.7 Å 解像度での分子構造」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 84 (22): 7846–50. doi : 10.1073/pnas.84.22.7846 . PMC 299418 . PMID 3479768。
- ^ ab Pezza JA、Choi KH、Berardini TZ、Beernink PT、Allen KN、Tolan DR (2003 年 5 月)。「アイソザイム特異的残基の空間的クラスタリングにより、フルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼのアイソザイム特異性のありそうもない決定要因が明らかになる」。J . Biol. Chem . 278 (19): 17307–13. doi : 10.1074/jbc.M209185200 . PMID 12611890。
- ^ Pezza JA、Stopa JD、 Brunyak EM、Allen KN、Tolan DR (2007 年 11 月)。「熱力学分析により、コンフォメーションカップリング/ダイナミクスがフルクトース-1,6-ビスリン酸アルドラーゼの基質特異性を決定することが示される」。 生化学。46 ( 45 ): 13010–8。doi :10.1021/bi700713s。PMC 2546497。PMID 17935305。
- ^ abc 先天性代謝疾患（第4改訂版）。シュプリンガー・ベルリン・ハイデルベルク。2006年。
- ^ Gomez PF、Ito K、Huang Y、Otsu K、Kuzumaki T、Ishikawa K (1994年11月)。「ラット肝臓におけるアルドラーゼB遺伝子転写の食事およびホルモン調節」。Arch Biochem Biophys。314 ( 2 ) :307–14。doi :10.1006/abbi.1994.1447。PMID 7979370。
- ^ Munnich A, Besmond C, Darquy S, et al. (1985年3月). 「アルドラーゼB遺伝子発現の食事とホルモンによる調節」J. Clin. Invest . 75 (3): 1045–52. doi :10.1172/JCI111766. PMC 423659. PMID 2984252 .
- ^ Bouteldja N、Timson DJ (2010 年 4 月)。「遺伝性フルクトース不耐症の生化学的根拠」。J . Inherit. Metab. Dis . 33 (2): 105–12. doi :10.1007/s10545-010-9053-2. PMID 20162364. S2CID 207099820.
- ^ Esposito G、Vitagliano L、Santamaria R、Viola A、Zagari A、Salvatore F (2002 年 11 月)。「遺伝性フルクトース不耐症に関連するアルドラーゼ B 変異体の構造および機能解析」。FEBS Lett . 531 (2): 152–6. doi : 10.1016/S0014-5793(02)03451-8 . PMID 12417303. S2CID 7134716.
- ^ Malay AD、Allen KN、Tolan DR（2005年3月）。「熱不安定性変異体アルドラーゼB、A149Pの構造：遺伝性フルクトース不耐症の分子基盤」。J Mol Biol . 347（1）：135–44。doi ：10.1016/j.jmb.2005.01.008。PMID 15733923 。
- ^ Tolan DR (1995). 「遺伝性フルクトース不耐症の分子基盤：ヒトアルドラーゼB遺伝子の変異と多型」Hum. Mutat . 6 (3): 210–8. doi : 10.1002/humu.1380060303 . PMID 8535439. S2CID 35127545.
さらに読む
- Cross NC、de Franchis R、Sebastio G 、 et al. (1990)。「遺伝性フルクトース不耐症におけるアルドラーゼ B 遺伝子の分子解析」。Lancet。335 ( 8685 ): 306–9。doi : 10.1016 / 0140-6736 (90)90603-3。PMID 1967768。S2CID 1522710。
- Cross NC、Stojanov LM、Cox TM (1990)。「新しいアルドラーゼ B 変異体 N334K は、ユーゴスラビアにおける遺伝性フルクトース不耐症の一般的な原因である」。Nucleic Acids Res . 18 (7): 1925. doi :10.1093/nar/18.7.1925. PMC 330648 . PMID 2336380。
- Sakakibara M, Mukai T, Yatsuki H, Hori K (1985). 「ヒトアルドラーゼアイソザイム遺伝子：多種アルドラーゼB mRNAの構造」。Nucleic Acids Res . 13 (14): 5055–69. doi :10.1093/nar/13.14.5055. PMC 321849 . PMID 2410860.
- Sakakibara M, Takahashi I, Takasaki Y, et al. (1989). 「大腸菌宿主におけるヒトアルドラーゼAおよびB発現プラスミドの構築と発現」Biochim. Biophys. Acta . 1007 (3): 334–42. doi :10.1016/0167-4781(89)90156-5. PMID 2649152.
- Mukai T, Yatsuki H, Arai Y, et al. (1988). 「ヒトアルドラーゼB遺伝子：ゲノムアルドラーゼB遺伝子の特性評価および多重ポリアデニル化に必要な配列の分析」J. Biochem . 102 (5): 1043–51. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122142. PMID 2830249.
- Cross NC、 Tolan DR、Cox TM (1988)。「一般的なミスセンス変異によって引き起こされる遺伝性フルクトース不耐症におけるヒトアルドラーゼBの触媒機能不全」。Cell。53 ( 6 ) : 881–5。doi :10.1016/S0092-8674(88) 90349-2。PMID 3383242。S2CID 31460581 。
- Paolella G、Santamaria R、Izzo P、et al. (1984)。「ヒト肝臓由来のアルドラーゼBをコードする完全長cDNAの単離とヌクレオチド配列」。Nucleic Acids Res . 12 (19): 7401–10. doi :10.1093/nar/12.19.7401. PMC 320170 . PMID 6548561。
- Rottmann WH、Tolan DR、Penhoet EE (1984)。「cDNA およびゲノムクローンから得られたヒトアルドラーゼ B の完全なアミノ酸配列」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 81 ( 9): 2738–42。Bibcode :1984PNAS ... 81.2738R。doi : 10.1073 / pnas.81.9.2738。PMC 345145。PMID 6585824 。
- Besmond C, Dreyfus JC, Gregori C, et al. (1984). 「ヒトアルドラーゼBのcDNAクローンのヌクレオチド配列」. Biochem. Biophys. Res. Commun . 117 (2): 601–9. doi :10.1016/0006-291X(83)91243-3. PMID 6689266.
- Ali M、Cox TM (1995)。「遺伝性フルクトース不耐症の蔓延の根底にあるアルドラーゼ B 遺伝子の多様な変異」。Am . J. Hum. Genet . 56 (4): 1002–5. PMC 1801191. PMID 7717389 。
- Ali M、Sebastio G、Cox TM (1994)。「遺伝性フルクトース不耐症に関連するヒトアルドラーゼ B 遺伝子における新規変異 (Leu 256→Pro) の同定」。Hum . Mol. Genet . 3 (1): 203–4. doi :10.1093/hmg/3.1.203. PMID 8162030。
- Brooks CC、Tolan DR (1994)。「遺伝性フルクトース不耐症患者由来の部分的に活性な変異アルドラーゼB」。FASEB J. 8 ( 1 ): 107–13。doi : 10.1096 /fasebj.8.1.8299883。PMID 8299883。S2CID 7577134 。
- Kusakabe T, Motoki K, Hori K (1997). 「ヒトアルドラーゼアイソザイムと細胞骨格の相互作用モード」Arch. Biochem. Biophys . 344 (1): 184–93. doi :10.1006/abbi.1997.0204. PMID 9244396.
- Lau J、Tolan DR (1999)。「リバースドットブロット法による遺伝性フルクトース不耐症変異のスクリーニング」。Mol . Cell. Probes . 13 (1): 35–40. doi : 10.1006/mcpr.1998.0208 . PMID 10024431。
- Santamaria R、Esposito G、Vitagliano L、他 (2001)。「ヒト肝臓アルドラーゼのアルギニン 303 における 2 つの遺伝性フルクトース不耐症を引き起こす変異の機能的および分子モデル化研究」。Biochem . J. 350 Pt 3 (Pt 3): 823–8. doi :10.1042/0264-6021:3500823. PMC 1221316. PMID 10970798 .
- Susan PP、Dunn WA (2001)。「飢餓誘導性リソソームアルドラーゼB分解には、シャペロン媒介輸送のシグナル配列中のグルタミン111が必要」。J . Cell. Physiol . 187 (1): 48–58. doi :10.1002/1097-4652(2001)9999:9999<00::AID-JCP1050>3.0.CO;2-I. PMID 11241348. S2CID 32109377。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるアルドラーゼ + B
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト ALDOB ゲノムの位置と ALDOB 遺伝子の詳細ページ。