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フリーラジカルによる老化理論では、細胞が時間の経過とともにフリーラジカルによるダメージを蓄積することで生物が老化するとされています。 [1]フリーラジカルとは、外殻に不対電子を 1 つ持つ原子または分子のことです。[2]メラニンなどの一部のフリーラジカルは化学的に反応しませんが、生物学的に関連するフリーラジカルのほとんどは非常に反応性があります。[3]ほとんどの生物学的構造では、フリーラジカルによるダメージは酸化ダメージと密接に関連しています。抗酸化物質は還元剤であり、フリーラジカルから生物構造を不活性化することで酸化ダメージを制限します。[4]
厳密に言えば、フリーラジカル理論はスーパーオキシド（O 2 − ）などのフリーラジカルのみを対象としていますが、その後、過酸化水素（H 2 O 2）やペルオキシナイトライト（OONO − ）などの他の活性酸素種（ROS）による酸化ダメージも対象にするように拡張されました。[4]
デナム・ハーマンは1950年代に初めて老化のフリーラジカル理論を提唱し[5]、1970年代にはその考えを拡張してミトコンドリアによるROSの生成を示唆しました[6]。
酵母やショウジョウバエなどのモデル生物の中には、酸化ダメージを減らすことで寿命を延ばせるという証拠がある。[7]しかし、マウスでは、抗酸化防御を阻害する18の遺伝子変異のうち1つ（SOD-1欠失）だけが寿命を縮めた。[8]同様に、線虫（Caenorhabditis elegans ）では、天然の抗酸化物質スーパーオキシドディスムターゼの生成を阻害すると寿命が延びることがわかっている。[9] 酸化ダメージを正常レベル以下に減らすことで寿命を延ばすのに十分かどうかは、未解決で議論の余地のある問題である。
背景
老化のフリーラジカル理論は、1950年代にデンハム・ハーマンによって考案されました。当時、当時の科学界では、フリーラジカルは不安定すぎて生物系には存在できないと考えられていました。 [10] これは、フリーラジカルが変性疾患の原因であると指摘される前のことでした。[11]ハーマンに影響を与えた2つの情報源は、1)寿命は代謝率の逆関数であり、代謝率は酸素消費量に比例するという生存率理論と、2)高圧酸素毒性と放射線毒性は同じ根底にある現象、つまり酸素フリーラジカルによって説明できるというレベッカ・ガーシュマンの観察です。 [10] [12]放射線が「突然変異、がん、老化」を引き起こすことに注目し、ハーマンは、通常の呼吸中に生成される酸素フリーラジカルが蓄積的な損傷を引き起こし、最終的には生物の機能喪失、そして最終的には死につながると主張しました。[10] [12]
後年、フリーラジカル理論は老化そのものだけでなく、加齢に伴う疾患も含むように拡大されました。 [ 11]細胞内のフリーラジカルによる損傷は、がん、関節炎、動脈硬化、アルツハイマー病、糖尿病など、さまざまな疾患に関連しています。[13]フリーラジカルと一部の反応性窒素種が、体内でアポトーシスや極端な場合には壊死などの細胞死のメカニズムを引き起こし、増加させることを示唆する証拠がいくつかあります。[14]
1972年、ハーマンは当初の理論を修正した。[11]現在の形では、この理論は、ミトコンドリアで生成される活性酸素種（ROS）が、脂質、タンパク質、そして最も重要なミトコンドリアDNAを含む特定の高分子に損傷を与えると提唱している。 [15]この損傷は突然変異を引き起こし、ROS生成の増加につながり、細胞内のフリーラジカルの蓄積を大幅に促進する。[15]このミトコンドリア理論は、老化プロセスに寄与する上で主要な役割を果たす可能性があるとして、より広く受け入れられている。[16]
ハーマンが最初に老化のフリーラジカル理論を提唱して以来、彼の当初の理論は継続的に修正され、拡張されてきました。[16]
プロセス
フリーラジカルは不対電子を含む原子または分子である。[2] 電子は通常、原子または分子内の特定の軌道に対になって存在する。 [17]フリーラジカルはどの軌道にも電子を1つしか含まないため、通常は余分な電子を失ったり拾ったりする傾向があり、原子または分子内のすべての電子が対になる。[17]
不対電子は電荷を意味するものではなく、フリーラジカルは正に帯電、負に帯電、または中性になります。
損傷は、フリーラジカルが別の分子に遭遇し、その不対電子と対になる別の電子を探そうとするときに発生します。フリーラジカルは、多くの場合、隣接する分子から電子を引き抜き、影響を受けた分子自体がフリーラジカルになります。次に、新しいフリーラジカルが次の分子から電子を引き抜き、ラジカル生成の化学連鎖反応が発生します。[18]このような反応で生成されたフリーラジカルは、多くの場合、分子から電子を取り除くことで終了し、分子は変化したり、電子なしでは機能しなくなります。これは特に生物学において顕著です。このようなイベントは分子に損傷を引き起こし、したがってそれを含む細胞にも損傷を引き起こします（分子が機能不全になることが多いため）。
フリーラジカルによって引き起こされる連鎖反応は、原子構造の架橋につながる可能性があります。フリーラジカル誘発性の連鎖反応がDNA鎖内の塩基対分子に関係する場合、DNAは架橋される可能性があります。[19]
ヒドロキシラジカルやスーパーオキシドラジカルなどの酸化フリーラジカルはDNA損傷を引き起こす可能性があり、そのような損傷は重要な組織の老化に重要な役割を果たしていると考えられています。[20 ] DNA損傷は遺伝子発現の 低下、細胞死、そして最終的には組織機能障害を引き起こす可能性があります。[20]
DNAの架橋は、老化のさまざまな影響、特に癌を引き起こす可能性があります。[21]脂肪とタンパク質分子 の間で架橋が発生することもあり、これはシワにつながります。 [22] フリーラジカルはLDLを酸化することができ、これは動脈内のプラーク形成の重要なイベントであり、心臓病や脳卒中につながります。[23]これらは、老化のフリーラジカル理論が多くの慢性疾患の原因をうまく「説明」するために使用されてきた例です。[24]
老化の過程に関与していると考えられているフリーラジカルには、スーパーオキシドと一酸化窒素が含まれます。[25] 具体的には、スーパーオキシドの増加は老化に影響を与えますが、一酸化窒素の形成またはその生物学的利用能の減少も同様に影響します。[25]
抗酸化物質は、電子を供与してラジカルを中和し、別のラジカルを形成させない能力があるため、フリーラジカル反応による損傷を軽減および防止するのに役立ちます。たとえば、ビタミン Cは、フリーラジカルに電子を奪われても、不安定な電子を抗酸化分子の周囲に渡すことで、それ自体は安定した状態を保つことができます。[引用が必要]
理論の修正
フリーラジカル老化理論に対する主な批判の一つは、フリーラジカルが生体分子の損傷の原因であり、細胞老化と生物の老化の主な原因であるという示唆に向けられている。 [26] ：81 現在の研究を全体的な理論に統合するために、いくつかの修正が提案されている。
ミトコンドリア
ミトコンドリア老化理論は1978年に初めて提唱され、[27] [28] 2年後にミトコンドリアフリーラジカル老化理論が導入されました。[29]この理論では、ミトコンドリアがラジカルによる損傷の主な標的であるとしています。ミトコンドリアがROSを生成する既知の化学的メカニズムがあり、mtDNAなどのミトコンドリア成分は核DNAほど保護されておらず、核DNAとmtDNAの損傷を比較した研究ではミトコンドリア分子に対するラジカルによる損傷のレベルが高いことが示されています。[30]電子は、電子伝達系などのミトコンドリアの代謝プロセスから逃げ出し、これらの電子は次に水と反応してスーパーオキシドラジカルなどのROSを形成するか、または間接的な経路でヒドロキシルラジカルを形成する可能性があります。これらのラジカルは次にミトコンドリアのDNAとタンパク質を損傷し、これらの損傷成分は次にROS副産物を生成する可能性が高くなります。こうして酸化ストレスの正のフィードバックループが形成され、時間が経つにつれて細胞、さらには臓器や体全体の劣化につながる可能性がある。[26]
この理論は広く議論されており[31]、ROS誘発性のmtDNA変異がどのように発症するかはまだ不明である。[26] Conteらは、鉄置換亜鉛フィンガーはDNAに近接しているためにフリーラジカルを生成し、DNA損傷につながる可能性があると示唆している。[32]
アファナセフは、CuZnSODのスーパーオキシド不均化活性が寿命とフリーラジカルとの重要な関連を示していると示唆している。 [33] CuZnSODと寿命の関連はペレスらによって実証され、マウスの寿命はCuZnSODをコードするSod1遺伝子の欠失によって影響を受けることが示された。[34]
ミトコンドリアROS（mtROS）と寿命の低下との関連は一般的に観察されているが、Yeeらは最近、アポトーシス経路におけるmtROSシグナル伝達によって寿命が延びることを観察した。これは、ROSによる損傷と老化との間に観察された相関関係が、老化プロセスにおけるROSの因果関係を必ずしも示唆するものではなく、むしろ老化プロセスに対する細胞応答の一部であるシグナル伝達経路の調節によるものである可能性を裏付けるものである。[35]
エピジェネティック酸化還元シフト
ブリューワーは、老化のフリーラジカル理論と老化におけるインスリンシグナル伝達効果を統合した理論を提唱した。 [36]ブリューワーの理論は、「加齢に伴う座りがちな行動が酸化還元シフトを引き起こし、ミトコンドリアの機能障害を引き起こす」と示唆している。 [36] このミトコンドリアの機能障害は、より座りがちな行動と老化の加速につながる。[36]
代謝の安定性
老化の代謝安定性理論は、細胞がROSの安定した濃度を維持する能力が寿命の主な決定要因であると示唆している。[37] この理論は、ROSが正常な細胞機能を維持するために必要な特定のシグナル伝達分子であることを無視しているため、フリーラジカル理論を批判している。[37]
ミトホルミシス
酸化ストレスは、最初に上昇した活性酸素種に対する二次反応を誘発することで、線虫Caenorhabditis elegansの寿命を延ばす可能性がある。 [38]哺乳類では、活性酸素種が老化に及ぼす純粋な影響についての疑問はさらに不明確である。[39] [40] [41]最近の疫学的発見は、ヒトにおけるミトホルミシスのプロセスを支持し、外因性抗酸化物質の摂取がヒトの疾患罹患率を高める可能性があることさえ示唆している（理論によれば、抗酸化物質は酸化化合物に対する生物の自然な反応の刺激を防ぎ、酸化化合物を中和するだけでなく他の利点も提供するためである）。[42]
課題
鳥類
鳥類の中では、オウムはウズラよりも約5倍長生きします。心臓、骨格筋、肝臓、無傷の赤血球におけるROS産生はオウムとウズラで類似しており、寿命の違いとの関連は見られませんでした。[43]これらの知見は、老化の酸化ストレス理論の堅牢性に疑問を投げかけるものと結論付けられました。[43]
参照
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