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| 臨床データ | |
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| 商号 | タヴァリス、タヴレス |
| その他の名前 | フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物、タマチニブフォジウム、R-788、NSC-745942、R-935788 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a618025 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 55%（タマチニブ代謝物） |
| タンパク質結合 | 98% (タマチニブ代謝物) |
| 代謝 | 腸（ALPからタマチニブへ） 肝臓（ CYP3A4、UGT1A9によるタマチニブ代謝物） |
| 消失半減期 | 15時間 |
| 排泄 | 糞便（80%）、尿（20%） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.125.771 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 23 H 26 F N 6 O 9 P |
| モル質量 | 580.466 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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フォスタマチニブは、 TavalisseおよびTavlesseというブランド名で販売されており、慢性免疫血小板減少症（ITP）の治療のためのチロシンキナーゼ阻害薬です。 [2] [3]この薬は経口投与されます。[2] [3]
フォスタマチニブは、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）酵素の活性を阻害します。 [3]この酵素は、免疫系の一部を刺激する働きがあります。 [3]フォスタマチニブはSYKの活性を阻害することで、免疫系による血小板の破壊を減らし、血小板数を増加させて過度の出血の可能性を減らします。[3]
最も一般的に報告されている副作用は、下痢、高血圧、吐き気、呼吸器感染症、めまい、肝酵素の上昇、発疹、腹痛、疲労、胸痛、白血球数の減少です。[4] [3]
米国食品医薬品局（FDA）はこれをファーストインクラスの医薬品とみなしている。[5]
医療用途
フォスタマチニブは、慢性免疫血小板減少症（ITP）による血小板数が少ない成人の治療に用いられる薬剤で、ITPに対する以前の治療が十分に効かなかった場合に用いられる。慢性免疫血小板減少症は、血小板数が少ないために血液が正常に凝固しない自己免疫性出血性疾患である。[4] [6] [3]
薬理学
作用機序
この錠剤は、ホスタマチニブ二ナトリウム六水和物、二ナトリウム 六水和物 塩として処方されており、活性化合物タマチニブ（R-406）[7]のプロドラッグであり、脾臓チロシンキナーゼ（Syk）[8]の阻害剤であるため、 syk阻害剤です。
Sykは、マクロファージを含む様々な炎症細胞に関連するタンパク質チロシンキナーゼであり、ITP血小板クリアランスを担う細胞であると推定されています。[9] FcγR I、IIA、IIIAがリガンドに結合すると、受容体複合体が活性化され、免疫受容体活性化モチーフ（ITAM）のリン酸化を引き起こします。これにより、様々な遺伝子が活性化され、単球/マクロファージ系統の細胞における貪食を媒介する細胞骨格の再編成が引き起こされます。SykはFcγRを介したシグナル伝達と炎症伝播に重要な役割を果たすため、関節リウマチやリンパ腫を含む様々な自己免疫疾患の抑制に適したターゲットであると考えられています。
臨床試験
フォスタマチニブは、関節リウマチ、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、IgA腎症、リンパ腫の臨床試験が行われています。[7] [10]この薬は現在、卵巣がん患者に対する研究薬フォスタマチニブとパクリタキセルの併用の安全性を試験する第1相試験で使用されています。[11]
フォスタマチニブの研究は、血球減少症のマウスモデルの治療に関する研究から始まりました。マウスは、Syk阻害剤である生物学的に活性なR406の低分子プロドラッグであるR788の有効性を測定するために使用されました。動物モデルでは、R406/R788による治療は、免疫介在性関節リウマチの炎症と関節損傷を軽減するのに安全かつ効果的であることが示されました。モデルは治療に良好に反応したため、研究はヒトを対象とした第2相試験に進みました。ヒト研究では、R788は経口バイオアベイラビリティと生物学的活性が良好で、忍容性が高く、コラーゲンまたはADP誘発性血小板凝集を示さないことが示されています。NCT00706342では、慢性ITPの成人16名が、75 mgから始めて1日2回175 mgまで増量する非盲検単群コホート用量漸増試験に参加しました。
持続反応が明らかになるか、毒性に達するか、1日2回175 mgの投与量が達成されるまで用量を増量した。8人の患者は、67%以上の来院で血小板数が50,000 mm 3 /Lを超える持続反応を達成した。これらの患者のうち3人は血小板形成剤に持続反応しなかった。他の4人は非持続反応であった。これらの12人の患者の平均ピーク血小板数は100,000 mm 3 /Lを超えた。毒性は主に消化管関連の副作用、顕著な下痢、尿意切迫感、嘔吐で明らかになった。2人の患者はトランスアミナーゼ炎を発症した。[12]
重度のCOVID19合併症の治療薬としてのフォスタマチニブは第2相試験を終了し、第3相試験に入っています。[13] [14]
関節リウマチ
生物学的製剤に反応しなかった関節リウマチ患者を対象とした第2相試験では、プラセボと比較して有効性はほとんど見られなかったが、薬剤の忍容性は良好であった。C反応性タンパク質レベルで測定された炎症負荷の高い患者では、ACR20を達成した患者の割合は、プラセボ群（26％）と比較して、フォスタマチニブ群（42％）で有意に高かった。[15]
自己免疫性血小板減少症
免疫血小板減少性紫斑病（ITP）は自己免疫疾患であり、免疫系が血液中の血小板を攻撃して破壊し、異常に低い血小板数を引き起こします。抗体による血小板破壊が特徴です。ITP患者は、脾臓と肝臓のFcγ受容体保有マクロファージを介して循環IgG被覆血小板のクリアランスが加速し、さまざまなレベルの血小板減少症とさまざまな程度の粘膜皮膚出血を引き起こします。[16] ITP病態生理学の最近の研究では、血小板産生の低下も血小板減少症の重要な構成要素である可能性があることが示唆されています。多くの患者は、コルチコステロイド、IV免疫グロブリン、抗D、脾臓摘出、リツキシマブなどの確立された治療法に反応を示します。しかし、治療にもかかわらず持続的に血小板数が低い患者が少数存在します。これらの患者は、頭蓋内出血やその他の出血性合併症のリスクが常にあります。ITP 患者の血小板数低下に対処するために、エルトロンボパグやロミプロスチムなどの血小板形成促進療法がいくつか研究されています。リゲルは、2016 年 8 月と 10 月に、ITP 治療薬としてのフォスタマチニブに関する 2 つの第 3 相臨床試験の結果を報告しました。
この研究は、リゲルが実施した持続性/慢性免疫血小板減少性紫斑病の治療におけるホスタマチニブ二ナトリウムの第3相、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照研究の2番目です。主要評価項目は、研究終了時（24週目）までに、14週目から24週目までの6回の来院のうち少なくとも4回で少なくとも50,000/μLの安定した血小板反応と定義されています。参加者は、24週間、朝と夕方にプラセボ、100 mg、または150 mgの薬剤を投与されました。最初の研究であるFIT 1（047）は、統計的に有意な方法で主要評価項目を達成し、患者の18％が血液1μLあたり50,000血小板に達し、プラセボを投与された患者でその基準を満たした患者はいませんでした。 2016年6月現在、非盲検長期延長試験（049）では、試験047または048を完了した後にフォスタマチニブの投与を選択した118人の患者を追跡中です。[17]
自己免疫性溶血性貧血
自己免疫性溶血性貧血 (AIHA) の治療薬としての承認は、第 II 相試験の第 1 段階にあります。この研究は、温式抗体自己免疫性溶血性貧血の治療におけるホスタマチニブ二ナトリウムの安全性と有効性を評価する第 II 相、多施設、非盲検、Simon 2 段階研究です。検討された主な結果指標には、ベースライン ヘモグロビンより 10 g/dL を超えるレベルおよび 2 g/dL 高いレベルで測定されたヘモグロビン反応が含まれます。反応は 12 週間にわたって、朝と夕方に 150 mg の用量で研究されました。
この研究は2016年4月に始まり、2017年9月に終了する予定です。この研究は現在、アリゾナ州、カリフォルニア州、ワシントンDC、マサチューセッツ州、ニューヨーク州、ノースカロライナ州、テキサス州を含む米国の州から参加者を募集しています。被験者は、一次または二次温式抗体AIHAと診断されており、AIHAに対する以前の治療レジメンを少なくとも1回失敗している必要があります。被験者は、血小板数が30,000/μL未満、自己免疫疾患に続発するAIHA、コントロールされていないまたはコントロール不良の高血圧、冷式抗体AIHA、寒冷凝集素症候群、混合型AIHA、または発作性寒冷ヘモグロビン尿症であってはなりません。[18]
免疫グロブリンA腎症
IgA 腎症 (IgAN) の治療薬としてのフォスタマチニブは第 II 相試験中であり、2016 年末に終了する予定です。IgAN は腎臓の炎症を伴う慢性自己免疫疾患で、血液を正常に濾過する能力が低下します。現在、IgAN に対する疾患標的療法はありません。現在、米国、オーストリア、ドイツ、香港、台湾、英国から参加者を募集しています。患者は18歳から70歳までで、IgA腎症と一致する腎生検所見があり、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACEi）および/またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による最大承認用量で少なくとも90日間治療を受けており、IgA腎症の診断時にタンパク尿が1gm/日を超えており、2回目のスクリーニング訪問時に0.5gm/日を超えており、アンジオテンシン遮断薬により血圧が1302/80以下にコントロールされている必要があります。
適格な候補者は、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、リツキシマブ、または 1 日 15 mg を超えるプレドニゾンまたはその他のコルチコステロイド同等薬を最近使用していない必要があります。この研究では、フォスタマチニブが IgAN の安全で効果的な治療薬であるかどうかを調査します。これは、第 2 相、多施設、ランダム化、二重盲検、漸増用量、プラセボ対照臨床試験です。主要な評価項目には、スポット尿タンパク質/クレアチニン比 (sPCR) で測定されたタンパク尿の平均変化が含まれます。効果は、100 mg、150 mg、およびプラセボ製剤を 24 週間経口で 1 日 2 回服用して評価されました。この研究は 2014 年 10 月に開始され、2017 年 6 月までに完了する予定です。[19]
歴史
フォスタマチニブは2018年4月に米国で医療用として承認された。[20] [4] [6]
米国食品医薬品局（FDA）は、コルチコステロイド、免疫グロブリン、脾臓摘出、および/またはトロンボポエチン受容体作動薬を含む以前の治療に十分な反応がなかった持続性または慢性ITPの成人150人を対象とした2つの同一の二重盲検プラセボ対照臨床試験、FIT-1（NCT02076399）およびFIT-2（NCT02076412）の証拠に基づいて、フォスタマチニブを承認した。[4] [6]参加者は、試験中、以前のITP治療を継続することが許可された。[4]患者は、24週間、フォスタマチニブ（100 mgを1日2回経口投与）またはプラセボを1日2回投与に2：1で無作為に割り付けられた。[6] [4]
1ヵ月後、用量は1日2回経口で150 mgまで増量できる。[6] [4]ホスタマチニブの有益性は、ホスタマチニブ群とプラセボ群でそれぞれ治療14週目から24週目の間に所定の血小板数を達成し維持した参加者の割合に基づいて評価された。[4] FIT-1試験は、オーストラリア、カナダ、デンマーク、ハンガリー、イタリア、オランダ、英国、米国の35施設で実施された。[4] FIT-2試験は、オーストリア、ブルガリア、チェコ共和国、ドイツ、ノルウェー、ポーランド、ルーマニア、スペインの23施設で実施された。[4]
FDAはフォスタマチニブの申請を希少疾病用医薬品指定[21] [22]とし、タバリッセの承認をリゲル・ファーマシューティカルズ社に与えた[6] 。
フォスタマチニブは2020年1月に欧州連合で医療用として承認されました。[3]
参考文献
- ^ 「TavalisseのSummary Basis of Decision (SBD)」カナダ保健省。2014年10月23日。 2022年5月29日閲覧。
- ^ abc 「タバリッセ-フォスタマチニブ錠」。デイリーメッド。 2018 年 5 月 10 日。2020 年5 月 5 日に取得。
- ^ abcdefghi 「Tavlesse EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2019年11月12日。 2020年3月26日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ abcdefghij 「薬物試験スナップショット：Tavalisse」。米国食品医薬品局。2018年4月17日。 2020年5月5日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 2018年の新薬承認（PDF）。米国食品医薬品局（FDA）（報告書）。2019年1月。 2020年9月16日閲覧。
- ^ abcdef 「FDAがITP治療薬フォスタマチニブ錠を承認」。米国食品医薬品局（FDA） 2018年4月17日。 2020年5月5日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab McAdoo SP, Tam FW (2011). 「フォスタマチニブ二ナトリウム」. Drugs of the Future . 36 (4): 273. doi :10.1358/dof.2011.036.04.1588554. PMC 3533134. PMID 23284223 .
- ^ Braselmann S、Taylor V、Zhao H、Wang S、Sylvain C、Baluom M、他 (2006 年 12 月)。「経口投与可能な脾臓チロシンキナーゼ阻害剤 R406 は fc 受容体シグナル伝達をブロックし、免疫複合体介在性炎症を軽減する」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。319 ( 3): 998–1008。doi :10.1124/jpet.106.109058。PMID 16946104。S2CID 9153517 。
- ^ Linger RM、Keating AK 、Earp HS、 Graham DK (2008 年 1 月 1 日)。「TAM 受容体チロシンキナーゼ: 生物学的機能、シグナル伝達、およびヒト癌における潜在的な治療標的」。Advances in Cancer Research。100 : 35–83。doi :10.1016/S0065-230X(08)00002- X。ISBN 9780123743589. PMC 3133732 . PMID 18620092.
- ^ Morales-Torres J (2010). 「R788 (フォスタマチニブ二ナトリウム): 関節リウマチの治療に対する新たなアプローチ」International Journal of Clinical Rheumatology . 5 (1): 9–15. doi :10.2217/ijr.09.69.
- ^ 「卵巣がんにおけるフォスタマチニブとパクリタキセルの併用療法の第I相臨床試験」。ClinicalTrials.gov 。2020年6月22日閲覧。
- ^ 「成人難治性免疫血小板減少性紫斑病（ITP）の治療におけるフォスタマチニブ二ナトリウム/R935788のパイロット試験」。ClinicalTrials.gov 。 2016年5月3日。 2016年11月19日閲覧。
- ^ Hoepel W, Chen HJ, Geyer CE, Allahverdiyeva S, Manz XD, de Taeye SW, et al. (2021年6月). 「初期のヒト抗SARS-CoV-2 IgGの高力価と低フコシル化は肺胞マクロファージによる炎症を促進する」. Science Translational Medicine . 13 (596). doi :10.1126/scitranslmed.abf8654. PMC 8158960. PMID 33979301 .
- ^ リゲルのフォスタマチニブがCOVID-19臨床試験で主要評価項目を達成
- ^ 「ホスタマチニブは生物学的製剤に反応しない関節リウマチ患者には安全だが効果がないことが判明」。サイエンス・デイリー。2011年1月27日。 2012年12月13日閲覧。
- ^ Podolanczuk A、Lazarus AH、Crow AR、Grossbard E、Bussel JB (2009 年 4 月)。「マウスと人間: Syk 阻害剤による免疫血小板減少性紫斑病の治療に関するオープンラベルパイロットスタディ」。Blood。113 ( 14 ) : 3154–3160。doi : 10.1182 /blood-2008-07-166439。PMID 19096013。
- ^ 「持続性/慢性免疫血小板減少性紫斑病（ITP）（FIT）の治療におけるフォスタマチニブの有効性と安全性の研究」。ClinicalTrials.gov 。2016年11月19日閲覧。
- ^ 「温式抗体自己免疫溶血性貧血（AIHA）の治療におけるR935788の安全性と有効性の研究」。ClinicalTrials.gov 。2016年11月19日閲覧。
- ^ 「免疫グロブリンA（IgA）腎症の治療におけるフォスタマチニブの安全性と有効性に関する研究」。ClinicalTrials.gov 。2016年11月19日閲覧。
- ^ 「医薬品承認パッケージ：タバリス（ホスタマチニブ二ナトリウム六水和物）」。米国食品医薬品局（FDA）。2018年5月15日。 2020年5月5日閲覧。
- ^ 「フォスタマチニブ二ナトリウム六水和物の希少疾病用医薬品の指定と承認」。米国食品医薬品局（FDA） 1999年12月24日。 2020年5月5日閲覧。
- ^ 「フォスタマチニブの希少疾病用医薬品の指定と承認」。米国食品医薬品局（FDA）。1999年12月24日。 2020年5月5日閲覧。
外部リンク
- ClinicalTrials.govの「持続性/慢性免疫血小板減少性紫斑病 (ITP) (FIT) の治療における R935788 の有効性と安全性の研究」の臨床試験番号NCT02076399
