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| エイリアス | ENDOG、エンドヌクレアーゼG | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 600440; MGI : 1261433;ホモロジーン: 55823;ジーンカード：ENDOG; OMA :ENDOG - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ミトコンドリアエンドヌクレアーゼGは、ヒトではENDOG遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6]このタンパク質は、酸化ストレス下でミトコンドリアから核に移行する際、DNA分解を介してカスパーゼ非依存性アポトーシスに主に関与する。[7]その結果、エンドヌクレアーゼGは、がん、老化、パーキンソン病（PD）などの神経変性疾患に関与していると考えられている。したがって、その発現レベルを調節することで、これらの疾患を治療または改善できる可能性がある。[7] [8]
構造
この遺伝子によってコードされる酵素は、保存された DNA/RNA 非特異的 ββα-Me-フィンガー ヌクレアーゼ ファミリーのメンバーであり、二本鎖DNA中のポリ(dG) .ポリ(dC) 配列のユニークな部位選択性を持っています。タンパク質は最初、不活性な 33 kDa の前駆体として合成されます。この前駆体は、ミトコンドリア標的配列のタンパク質分解切断によって活性化され、成熟した 28 kDa の酵素が生成され、ミトコンドリア膜間腔に移行して、活性ホモ二量体を形成します。[9] [10] [11] HNN モチーフ (His-141、Asn-163、Asn-172) は、タンパク質の触媒機能と基質特異性に重要であり、His-141アミノ酸はマグネシウムの配位に必要です。アミノ酸Asn-251も触媒的であるように思われ、Glu-271は別のマグネシウムリガンドであるように思われるが、どちらもHNNモチーフから遠く離れて位置しているため、それらの相互作用は不明である。[11]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ミトコンドリア膜間腔に局在する核コードエンドヌクレアーゼである。[6] [12]コードされるタンパク質は動物に広く分布しており、GC領域でDNAを切断する。このタンパク質は、ミトコンドリアDNAの複製を開始するためにDNAポリメラーゼγに必要なRNAプライマーを生成することができる。[6] いくつかのアポトーシス経路では、EndoGはミトコンドリアから放出されて核に移動し、そこで他の核タンパク質の助けを借りてクロマチンを分解する。 [7] [9] [11]そのような経路の1つであるカスパーゼ非依存性アポトーシスでは、 EndoG発現の調節因子であるHsc-70相互作用タンパク質（CHIP）のE3リガーゼ C末端が、酸化ストレスに対する保護機構として機能する。通常の状態では、EndoGはHsp70とCHIPに結合したままである。しかし、酸化ストレスを受けると、EndoGはHsp70とCHIPから解離して核に移行し、そこでDNAを分解してアポトーシスを引き起こします。したがって、EndoGのレベルを低く保つことで、ストレス条件による細胞死を防ぐことができます。[13]上皮細胞では、EndoGの核局在とアポトーシス促進機能により、細胞老化に役割を果たします。[10] DNA分解に加えて、EndoGはアポトーシス阻害タンパク質（IAP）を刺激して、タンパク質をプロテアソーム分解の標的にします。[14]
臨床的意義
エンドヌクラーゼG酵素は、アポトーシスシグナル伝達および酸化ストレスの重要な構成要素であり、最も顕著にはミトコンドリア死の経路および心筋細胞のアポトーシスシグナル伝達の一部としてである。[15]プログラム細胞死は、後生動物に不可欠な独特の遺伝的および生化学的経路である。正常な胚発生および正常組織の恒常性の維持には、完全な細胞死の経路が必要である。アポトーシスは、他の重要な細胞経路と密接に絡み合っていることが判明している。細胞死の経路における重要な制御点の特定は、基礎生物学に根本的な洞察をもたらし、新しい治療法の合理的な標的を提供した。正常な発生過程、または細胞損傷（心臓発作や脳卒中中の虚血再灌流障害など）中、または癌の発生および過程中に、アポトーシス細胞は、細胞収縮、細胞膜のブレブ形成、核凝縮、およびDNAと核の断片化などの構造変化を起こす。これに続いてアポトーシス小体に断片化され、食細胞によってすぐに除去され、炎症反応が防止されます。[16]これは、特徴的な形態学的、生化学的、分子的変化によって定義される細胞死のモードです。最初は「収縮壊死」として説明されていましたが、その後、この用語は、組織動態における有糸分裂の反対の役割を強調するためにアポトーシスに置き換えられました。アポトーシスの後期段階では、細胞全体が断片化され、核および/または細胞質要素を含む、細胞膜で囲まれたアポトーシス小体が多数形成されます。壊死の超微細構造の外観はまったく異なり、主な特徴はミトコンドリアの膨張、細胞膜の破壊、および細胞の崩壊です。アポトーシスは、多くの生理学的および病理学的プロセスで発生します。プログラムされた細胞死として胚発生中に重要な役割を果たし、さまざまな正常な退縮プロセスを伴い、「不要な」細胞を除去するメカニズムとして機能します。
BNIP3経路には、エンドヌクレアーゼGのミトコンドリアからの放出と核への移行が関与している。[17] [18]しかし、BNIP3がミトコンドリアとどのように相互作用するかは明らかではない。BNIP3は電位依存性アニオンチャネル（VDAC）と相互作用して、エンドヌクレアーゼGのミトコンドリアからの放出と核への移行を直接誘導することがわかっている。データにより、VDACはBNIP3の相互作用パートナーとして特定されており、エンドヌクレアーゼGがBNIP3細胞死経路のメディエーターであることを裏付ける直接的な証拠となっている。[19]最も注目すべきは、エンドヌクレアーゼGは、特に心臓発作（虚血性心疾患としても知られる）の一環としての心筋における虚血再灌流障害による酸化ストレスの際に極めて重要であることである。虚血性心疾患は、主要な冠動脈の1つが閉塞することで発生し、現在でも西洋社会における罹患率と死亡率の主な原因となっている。 [20] [21]虚血再灌流中、活性酸素種（ROS）の放出は、細胞への直接的な影響とアポトーシスシグナルを介して、細胞の損傷と死に大きく寄与する。最近では、エンドヌクレアーゼGが心臓肥大の決定因子であると考えられている。心臓肥大中のエンドヌクレアーゼGとミトコンドリア機能との間には、エンドヌクレアーゼGのMfn2とJp2に対する影響を部分的に介した関連が確立されており、不適応性心臓肥大におけるMfn2とJp2によって制御されるプロセス間のクロストークにおけるエンドヌクレアーゼGの役割が明らかになった。 [ 22]
これまでの研究では、高レベルのEndoGと併用すると抗がん剤の有効性が高まることが報告されている。したがって、CHIPなどのEndoGの調節因子は、がんや老化における酸化ストレス誘発性細胞死の治療標的となる可能性がある。[13]上皮細胞の細胞老化との関連を通じて、EndoGは動脈硬化などの加齢性血管疾患にも寄与している可能性がある。[10]同様に、EndoGの筋核局在は萎縮した老化骨格筋と相関しており、アポトーシスシグナル伝達の増加と筋肉量の減少につながる。EndoGは、ミトコンドリアから核に移行する際にニューロンでDNA断片化を誘導するため、パーキンソン病（PD）にも関与していると考えられている。このメカニズムにはキヌレニン経路と透過性遷移孔が関与しているため、この経路の分子を標的とすることで、EndoGを介した細胞死を防ぎ、PD患者の治療に効果的に役立つ可能性がある。[8]同様に、マウスにおけるEndoGノックダウンは傷害性障害を軽減した。したがって、EndoGを阻害または抑制する治療戦略は、傷害および疾患中の組織を保護するのに役立つ可能性がある。これまでに、2つのEndoG阻害剤、PNR-3-80（5-（（1-（2-ナフトイル）-5-クロロ-1H-インドール-3-イル）メチレン）-2-チオキソジヒドロピリミジン-4,6（1H、5H）-ジオン）およびPNR-3-82（5-（（1-（2-ナフトイル）-5-メトキシ-1H-インドール-3-イル）メチレン）-2-チオキソジヒドロピリミジン-4,6（1H、5H）-ジオン）が試験され、確認されている。[9]
インタラクション
参考文献
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さらに読む
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