Loading article…
薬剤耐性とは、抗菌薬や抗腫瘍薬などの薬剤が病気や症状の治療に効果を発揮しなくなることです。 [1]この用語は、病原体や癌が「獲得」した耐性、つまり耐性が進化したという文脈で使用されます。抗菌薬耐性と抗腫瘍薬耐性は臨床治療の課題となり、研究の原動力となっています。生物が複数の薬剤に耐性を持つ場合、多剤耐性であると言われています。
特に抗生物質耐性の発達は、薬剤が特定の細菌分子（ほとんどの場合タンパク質）のみを標的とすることに起因する。薬剤が非常に特異的であるため、これらの分子の変異がその破壊的効果を妨害または無効化し、抗生物質耐性が生じる。[2]さらに、家畜の飼育における抗生物質の乱用に対する懸念が高まっており、欧州連合だけでも人間に投与される量の3倍に上っており、超耐性菌の発生につながっている。[3] [4]
細菌は抗生物質の標的酵素を変えるだけでなく、酵素を使って抗生物質自体を変え、中和することもできます。標的を変える病原体の例としては、黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性腸球菌、マクロライド耐性連鎖球菌が挙げられ、抗生物質を変える微生物の例としては、緑膿菌やアミノグリコシド耐性アシネトバクター・バウマニが挙げられます。[5]
つまり、政府と製薬業界による協調的な取り組みの欠如と、新薬の開発を上回る速度で耐性を獲得する微生物の生来の能力により、実行可能な長期抗菌療法を開発するための既存の戦略は最終的に失敗する運命にあることが示唆されています。代替戦略がなければ、病原性微生物による薬剤耐性の獲得は、21 世紀に人類が直面する最も重大な公衆衛生上の脅威の 1 つになる可能性があります。[6]抗生物質耐性の可能性を減らすための最良の代替源には、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食物繊維、酵素、有機酸、植物性物質などがあります。[7] [8]
種類
薬剤、毒素、化学物質に対する耐性は進化の結果であり、あらゆる生物に課せられた圧力に対する反応である。個々の生物は、使用される薬剤に対する感受性が異なり、より適応度の高い生物は薬物治療を生き延びることができるかもしれない。薬剤耐性形質は、それに応じて後続の子孫に受け継がれ、より薬剤耐性のある集団が形成される。使用される薬剤が、標的集団全体で有性生殖、細胞分裂、または水平遺伝子伝播を不可能にしない限り、薬剤に対する耐性は必然的に生じる。これは、一部の細胞が化学療法で使用される薬剤に対して耐性を獲得する可能性がある癌性腫瘍で見られる。[9]化学療法により、腫瘍近くの線維芽細胞が大量のタンパク質WNT16 Bを産生する。このタンパク質は、薬剤耐性のある癌細胞の増殖を刺激する。[10]マイクロRNAも癌細胞の獲得薬剤耐性に影響を与えることが示されており、これは治療目的で使用することができる。[11] 2012年のマラリアは東南アジアとサハラ以南のアフリカで再び脅威となり、薬剤耐性熱帯マラリア原虫株は保健当局に大きな問題を引き起こしている。[12] [13]ハンセン病はダプソンに対する耐性が増加している。
単細胞生物の間では耐性を共有する急速なプロセスが存在し、特にバイオフィルム状態では遺伝子の直接的な交換が行われる水平遺伝子伝達と呼ばれています。[14]同様の無性生殖の方法は真菌によって使用され、「パラセクシュアリティ」と呼ばれています。薬剤耐性株の例としては、細菌やウイルスなどの微生物[15] 、内部寄生虫と外部寄生虫、植物、真菌、節足動物[16] [17] 、哺乳類[ 18]、鳥類[19] 、爬虫類[20] 、魚類、両生類[20]などが挙げられます。
家庭環境では、漂白剤の使用[21]、歯磨きやうがい[22]、抗生物質、消毒剤や洗剤、シャンプー、石鹸、特に抗菌石鹸の使用[23] [24]、手洗い[25]、表面スプレー、デオドラント、日焼け止め、化粧品やヘルスケア製品、殺虫剤、浸漬液の使用[26]など、一見安全と思われる活動から薬剤耐性菌株が発生する可能性がある。これらの製剤に含まれる化学物質は、有益な生物に害を及ぼすだけでなく、意図的または偶発的に耐性を獲得する可能性のある生物を標的にする可能性がある。[27]
メカニズム
微生物が抗菌薬耐性を示す主な4つのメカニズムは以下の通りである: [28] [29]
- 薬剤の不活性化または改変：例えば、一部のペニシリン耐性細菌におけるβ-ラクタマーゼの産生によるペニシリンGの酵素的不活性化。
- 標的部位の変化: 例: MRSAおよびその他のペニシリン耐性細菌におけるペニシリンの結合標的部位であるPBPの変化。
- 代謝経路の変化: たとえば、スルホンアミド耐性細菌の中には、スルホンアミドによって阻害される細菌における葉酸と核酸の合成に重要な前駆体であるパラアミノ安息香酸(PABA)を必要としないものもあります。代わりに、哺乳類細胞と同様に、既に生成された葉酸を利用するようになります。
- 薬物の蓄積の減少: 薬物の透過性を低下させ、細胞表面を介した薬物の能動的な排出（排出）を増加させることによって。
薬剤耐性獲得のメカニズム
[30] [31]
代謝コスト
生物学的コストは、機能を達成するために必要なエネルギー代謝の増加の尺度である。 [32]
薬剤耐性は、この概念が関連する病原体[32] (細菌、 [33]内部寄生虫、腫瘍細胞) において高い代謝コストを伴います。ウイルスの場合、同等の「コスト」はゲノムの複雑さです。高い代謝コストは、抗生物質がない場合、耐性病原体は感受性病原体と比較して進化適応度が低下することを意味します。[34]これは、抗生物質が存在しない環境で薬剤耐性適応がほとんど見られない理由の 1 つです。しかし、抗生物質が存在する場合、与えられた生存の利点が高い代謝コストを相殺し、耐性株の増殖を可能にします。[引用が必要]
処理
ヒトでは、 ABCB1遺伝子は細胞レベルでの薬物の重要な輸送体であるMDR1（p糖タンパク質）をコードしています。MDR1が過剰発現すると、薬剤耐性が増加します。[ 35 ]したがって、ABCB1レベルをモニターすることができます。 [35] ABCB1発現レベルが高い患者では、メトホルミンなどの二次治療を一次薬物治療と併用して使用し、ある程度の成功を収めています。[35]
今日広く問題となっている抗生物質耐性に対しては、細菌の抗生物質耐性のメカニズムを阻害するように設計された薬剤が使用されています。たとえば、ベータラクタム系抗生物質（ペニシリンやセファロスポリンなど）に対する細菌の耐性は、特定のベータラクタマーゼ（ベータラクタムを分解する酵素のグループ）による破壊を受けないナフシリンなどの抗生物質を使用することで回避できます。 [36]ベータラクタム系細菌耐性は、ベータラクタム系抗生物質を、クラブラン酸などのベータラクタマーゼを阻害する薬剤と一緒に投与することでも対処でき、抗生物質が細菌によって最初に破壊されることなく効果を発揮することができます。[37]研究者たちは、細菌の排出ポンプを阻害する新薬の必要性を認識している。排出ポンプは、 βラクタム、キノロン、クロラムフェニコール、トリメトプリムなどの複数の抗生物質に対する耐性を引き起こし、それらの抗生物質の分子を細菌細胞から排出する。[38] [39]場合によっては、異なるクラスの抗生物質を組み合わせて相乗的に使用することもある。つまり、それらは一緒に働いて、単独の抗生物質に耐性を持つ可能性のある細菌と効果的に戦う。[40]
耐性菌の破壊は、特定のバクテリオファージ（細菌を殺すウイルス）を使用するファージ療法によっても達成できる。 [41]
参照
参考文献
- ^ Alfarouk, KO; Stock, CM; Taylor, S; Walsh, M; Muddathir, AK; Verduzco, D; Bashir, AH; Mohammed, OY; Elhassan, GO; Harguindey, S; Reshkin, SJ; Ibrahim, ME; Rauch, C (2015). 「癌化学療法に対する抵抗性：ADMEからP-gpへの薬剤応答の失敗」Cancer Cell International . 15 : 71. doi : 10.1186/s12935-015-0221-1 . PMC 4502609 . PMID 26180516.
- ^ 「抗生物質耐性と進化」。detectingdesign.com。 [確認が必要]
- ^ ハーヴェイ、フィオナ（2016年10月16日）。「ヨーロッパの農場で最強の抗生物質の使用が記録的なレベルに上昇」ガーディアン。 2018年10月1日閲覧。 [確認が必要]
- ^ダッケン フィールド、ジョーン (2011-12-30). 「現代の農業慣行による抗生物質耐性：倫理的観点」農業環境倫理ジャーナル。26 (2): 333–350。doi : 10.1007 /s10806-011-9370-y。ISSN 1187-7863。S2CID 55736918 。 [確認が必要]
- ^ フィッシャー、ジェド F.; モバシェリー、シャリアー (2010)。「細菌耐性の酵素学」。包括的天然物 II。第 8 巻: 酵素と酵素機構。エルゼビア。pp. 443–201。doi : 10.1016/ B978-008045382-8.00161-1。ISBN 978-0-08-045382-8。 [確認が必要]
- ^ 米国医学研究所新興感染症フォーラム、Knobler, SL、Lemon, SM、Najafi, M.、Burroughs, T. (2003)。「要約と評価」。参考文献: 微生物と感染症ベクターの耐性現象: 人間の健康への影響と封じ込め戦略 -- ワークショップ要約 - 全米科学アカデミー出版。doi : 10.17226/ 10651。ISBN 978-0-309-08854-1. PMID 22649806。 [確認が必要]
- ^ Jha, Rajesh; Das, Razib; Oak, Sophia; Mishra, Pravin (2020). 「家禽の栄養におけるプロバイオティクス（直接摂取する微生物）と、それが栄養素の利用、成長と産卵能力、および腸の健康に及ぼす影響：系統的レビュー」。Animals . 10 ( 10 ): 1863. doi : 10.3390/ani10101863 . PMC 7602066. PMID 33066185.
- ^ Jha, Rajesh; Mishra, Pravin (2021-04-19). 「家禽の栄養における食物繊維と、それが栄養素の利用、パフォーマンス、腸の健康、そして環境に及ぼす影響：レビュー」。Journal of Animal Science and Biotechnology . 12 (1): 51. doi : 10.1186/s40104-021-00576-0 . ISSN 2049-1891. PMC 8054369 . PMID 33866972.
- ^ 「薬物に対する耐性と抵抗性」。Merck Manuals Consumer Version。
- ^ 「化学療法は不正な対応によって自らを弱体化させる」、BBCニュース、2012年8月5日。
- ^ Ghasabi M、Mansoori B、Mohammadi A、Duijf PH、Shomali N、Shirafkan N、Mokhtarzadeh A、Baradaran B (2019)。「がん薬剤耐性におけるマイクロRNA：基礎的証拠と臨床応用」。Journal of Cellular Physiology。x ( 3 ): 2152–2168。doi :10.1002/jcp.26810。PMID 30146724。S2CID 52092652 。
- ^ McGrath, Matt (2012-04-05). 「耐性菌の蔓延でマラリア対策が危うくなる」BBCニュース。
- ^ Morelle R (2015年10月20日). 「薬剤耐性マラリア、アフリカの蚊に感染する可能性」BBCニュース。 2015年10月21日閲覧。
- ^ Molin S、Tolker - Nielsen T (2003 年 6 月)。「遺伝子導入はバイオフィルム内で効率よく行われ、バイオフィルム構造の安定化が促進される」。Current Opinion in Biotechnology。14 ( 3): 255–61。doi : 10.1016 /S0958-1669(03)00036-3。PMID 12849777 。
- ^ 「薬物作用と耐性のメカニズム」tulane.edu。
- ^ Brun LO、Wilson JT、Daynes P (1983 年 3 月)。「ニューカレドニアの牛ダニ (Boophilus microplus) のエチオン耐性」( PDF)。International Journal of Pest Management。29 ( 1): 16–22。doi : 10.1080 /09670878309370763。
- ^ 「コロラドハムシの殺虫剤耐性に関するレビュー記事」potatobeetle.org 。 2018年10月1日閲覧。
- ^ Lund M (1972). 「デンマークに特に焦点を当てた、抗凝固性殺鼠剤に対するげっ歯類の耐性」世界保健機関紀要. 47 (5): 611–8. PMC 2480843. PMID 4540680 .
- ^ Shefte N、Bruggers RL 、Schafer EW (1982 年 4 月)。「アフリカの穀物食鳥 4 種に対する 3 種類の鳥類防除化学物質の忌避効果と毒性」。The Journal of Wildlife Management。46 ( 2): 453–7。doi :10.2307/3808656。JSTOR 3808656。
- ^ ab 「爬虫類マガジン、爬虫類やヘルプの飼育、繁殖、愛好家向けの記事を掲載」reptilechannel.com。2011年1月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「家庭用漂白剤が細菌を殺す仕組み」physorg.com。
- ^ 「Compete50 口腔ケア製品一式」。2010年4月3日時点のオリジナルよりアーカイブ。2010年7月18日閲覧。
- ^ 「The Dirt on Clean: Antibacterial Soap v Regular Soap」CBC ニュース。 2011 年 8 月 6 日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「抗菌石鹸は禁止されるべきか?」HowStuffWorks 2007-11-07。
- ^ Weber DJ、Rutala WA（2006年10月）。「家庭および医療現場での殺菌剤の使用：殺菌剤の使用と抗生物質耐性には関係があるか？」。感染制御 および病院疫学。27 （10）：1107–19。doi ：10.1086/507964。PMID 17006819。S2CID 20734025 。
- ^ Yoon KS、Kwon DH、Strycharz JP、 Hollingsworth CS、Lee SH、Clark JM (2008 年 11 月)。「一般的なトコジラミ (半翅目: トコジラミ科) におけるデルタメトリン耐性の生化学的および分子的分析」。Journal of Medical Entomology。45 (6): 1092–101。doi :10.1603/0022-2585(2008)45[ 1092 : BAMAOD ]2.0.CO;2。PMID 19058634。S2CID 27422270。
- ^ 「抗菌クリーニング製品」オーストラリア保健福祉省。2015年3月4日時点のオリジナルよりアーカイブ。2018年10月1日閲覧。
- ^ Li XZ 、 Nikaido H (2009年8月)。「細菌における排出媒介薬剤耐性：最新情報」。薬物。69 ( 12): 1555–623。doi : 10.2165 / 11317030-000000000-00000。PMC 2847397。PMID 19678712。
- ^ Sandhu P, Akhter Y (2018年1月). 「結核菌RNDファミリートランスポーターの構造的適応度の進化と多機能的側面」. Archives of Microbiology . 200 (1): 19–31. doi :10.1007/s00203-017-1434-6. PMID 28951954. S2CID 13656026.
- ^ Catherine A. Ingraham、John L. Ingraham (2000)。微生物学入門第2版。
- ^ キャサリン・A・イングラハム、ジョン・L・イングラハム（2000年）。微生物学入門。
- ^ ab Gillespie SH, McHugh TD (1997年9月). 「抗菌薬耐性の生物学的コスト」. Trends Microbiol . 5 (9): 337–9. doi :10.1016/S0966-842X(97)01101-3. PMID 9294886.
- ^ Wichelhaus TA、Böddinghaus B、 Besier S、Schäfer V、Brade V、Ludwig A (2002 年 11 月)。「黄色ブドウ球菌の観点から見たリファンピシン耐性の生物学的コスト」。抗菌剤および化学療法。46 ( 11): 3381–5。doi :10.1128/AAC.46.11.3381-3385.2002。PMC 128759。PMID 12384339 。
- ^ Händel, Nadine; Schuurmans, J. Merijn; Brul, Stanley; ter Kuile, Benno H. (2013 年 8 月)。「大腸菌における生理的適応による抗生物質耐性の代謝コストの補償」。抗菌 剤と化学療法。57 (8): 3752–3762。doi : 10.1128 /AAC.02096-12。ISSN 0066-4804。PMC 3719774。PMID 23716056。
- ^ abc ラモス＝ペニャフィエル C、オラルテ＝カリージョ I、セロン＝マルドナド R、ローゼン＝フラー E、カサック＝イピーニャ JJ、メレンデス＝ミエール G、コラソ＝ジャロマ J、マルティネス＝トヴァール A (2018 年 9 月)。 「高レベルのABCB1薬剤耐性遺伝子を発現するALL患者の生存に対するメトホルミンの効果」。トランスレーショナル医学ジャーナル。16 (1): 245.土井: 10.1186/s12967-018-1620-6。PMC 6122769。PMID 30176891。
- ^ Barber M、Waterworth PM (1964 年 8 月)。「ペニシリナーゼ耐性ペニシリンおよびセファロスポリン」。British Medical Journal。2 ( 5405): 344–9。doi :10.1136 / bmj.2.5405.344。PMC 1816326。PMID 14160224。
- ^ Bush K (1988年1月). 「ベータラクタマーゼ阻害剤の研究室から臨床へ」. Clinical Microbiology Reviews . 1 (1): 109–23. doi : 10.1128 /CMR.1.1.109. PMC 358033. PMID 3060240.
- ^ Webber MA、 Piddock LJ（2003年1月）。「細菌の抗生物質耐性における排出ポンプの重要性」。抗菌化学療法ジャーナル。51 （1）：9–11。doi ：10.1093/jac/ dkg050。PMID 12493781 。
- ^ Tegos GP、Haynes M、Strouse JJ、Khan MM、Bologa CG、Oprea TI、Sklar LA (2011)。「微生物排出ポンプ阻害：戦術と戦略」。Current Pharmaceutical Design。17 ( 13 ) : 1291–302。doi : 10.2174 /138161211795703726。PMC 3717411。PMID 21470111。
- ^ Glew RH、Millering RS、Wennersten C (1975 年 6 月)。「ナフシリン、オキサシリン、メチシリンとゲンタマイシンの併用による、抗菌薬に対する相乗効果の比較」。 抗菌剤および化学療法。7 ( 6 ): 828–32。doi : 10.1128/aac.7.6.828。PMC 429234。PMID 1155924。
- ^ Lin, Derek M; Koskella, Britt; Lin, Henry C ( 2017). 「ファージ療法：多剤耐性時代の抗生物質の代替」。World Journal of Gastrointestinal Pharmacology and Therapeutics。8 ( 3): 162–173。doi : 10.4292 / wjgpt.v8.i3.162。ISSN 2150-5349。PMC 5547374。PMID 28828194。
外部リンク
- ヨーロッパ諸国における耐性と疾病の負担 - ヨーロッパの病院における抗生物質耐性の経済的負担を推定するEUプロジェクト
- メルク - 耐性と抵抗
- 化粧品データベース
- HCMV薬剤耐性変異ツール
- 薬剤耐性との戦い - 多剤耐性に関する有益な記事
- 細菌との戦い: 抗生物質耐性との戦い
- MDRIpred : 薬剤耐性結核菌に対する阻害剤を予測するウェブサーバー。Chemistry Central Journal に掲載。
- CancerDR: がん薬剤耐性データベース。Scientific Reports 3, 1445