スタチンの発見と開発

スタチンと呼ばれるHMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA）還元酵素阻害剤の発見は、高コレステロール血症および関連疾患の予防における画期的な進歩でした。高コレステロール血症は、心血管疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患につながることが多いアテローム性動脈硬化症の主な危険因子の1つと考えられています。 ^[1]スタチンは体内のコレステロール合成を阻害し、血中コレステロール値を低下させます。これにより、アテローム性動脈硬化症およびそれによって引き起こされる疾患のリスクが軽減されると考えられています。^[2]

19世紀半ば、ルドルフ・ヴィルヒョウというドイツの病理学者が、心筋梗塞などの閉塞性血管疾患で死亡した人の動脈壁にコレステロールが含まれていることを発見しました。コレステロールは動脈壁の肥厚の原因となり、動脈の半径を減少させ、ほとんどの場合高血圧や閉塞性血管疾患のリスク増加につながることがわかりました。^[2]

1950年代、ドーバーが率いたフラミンガム心臓研究では、高血中コレステロール値と冠状動脈性心疾患の相関関係が明らかになった。その研究に続いて、研究者らは高血中コレステロール値に苦しむ被験者の食事や生活習慣を変えることなく、血中コレステロール値を下げる新しい方法を模索した。主な目的は、体内のコレステロール生合成を阻害することだった。したがって、HMG-CoA還元酵素（HMGR）が自然な標的となった。HMGRは、コレステロール生合成経路の律速 酵素であることが判明した。ヒドロキシメチルグルタル酸は水溶性であり、それを分解するための代替代謝経路があるため、HMGRが阻害されても潜在的に有毒な前駆物質は蓄積されない。^{[2] [3]}

1970年代、日本の微生物学者 遠藤章は抗菌剤の探索中に、ペニシリウム・シトリナムの発酵液中にHMGRに対する強力な阻害効果を持つ天然物質を初めて発見した。最初の物質はコンパクチン（ML236Bまたはメバスタチン）と名付けられた。動物実験では臨床試験と同様に非常に優れた阻害効果が示されたが、イヌでの長期毒性試験では高用量で毒性効果が認められ、結果として人間に与えるには毒性が強すぎると考えられていた。1978年、メルク研究所のアルフレッド・アルバーツと同僚はアスペルギルス・テレウスの発酵液中に新しい天然物質を発見した。彼らの物質は優れたHMGR阻害効果を示し、彼らはその物質をメビノリンと名付け、後にロバスタチンとして知られるようになった。^{[2] [3] [4]}

コレステロール論争はスタチンの初期の推進から始まった。^[2]

スタチンはHMG CoAの競合的拮抗薬であり、HMGRの活性部位空洞に対する内因性基質と直接競合する。また、スタチンは共基質NADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）と非競合的である。 ^[5] HMGR酵素を阻害することにより、メバロン酸経路を介したコレステロールの合成を阻害する。最終結果は、血清中のLDL（低密度リポタンパク質）、TG（トリグリセリド）、総コレステロール値の低下とHDL（高密度リポタンパク質）値の上昇である。^{[2] [3] [4]}

下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 ^{[§ 1]}

理想的なスタチンは次のような特性を持つべきである：^[6]

• 酵素活性部位に対する高い親和性
• 非肝細胞と比較して肝細胞への取り込みの顕著な選択性
• 活性阻害等価物の全身利用能が低い
• 効果の持続時間が比較的長い。

スタチン設計の主な目的の一つは、肝臓におけるHMGRの選択的阻害である。これは、肝臓以外の細胞におけるコレステロール合成は正常な細胞機能に必要であり、肝臓以外の細胞における阻害は有害となる可能性があるからである。^[7]

すべてのスタチンの必須構造成分は、ジヒドロキシヘプタン酸ユニットと異なる置換基を持つ環系です。スタチンのファーマコフォアは、内因性基質HMG-CoAおよびメバルジルCoA遷移状態中間体と構造的に類似した修飾ヒドロキシグルタル酸成分です（図1）。スタチンのファーマコフォアは、基質HMG-CoAと同じ活性部位に結合し、HMGR酵素を阻害します。また、HMGRは立体選択的であることも示されており、その結果、すべてのスタチンは必要な3R、5R立体化学を持つ必要があります。^[8]

スタチンは環構造と置換基が異なり、これらの構造の違いはスタチンの薬理学的特性に影響を及ぼします。 ^[6]

• HMGRの活性部位に対する親和性
• 肝臓および非肝臓組織への侵入率
• 非肝組織への吸収のための全身循環における利用可能性
• 代謝変換と排泄の経路とモード

スタチンは構造に応じて2つのグループに分類されることがあります。^[9]

タイプ1スタチン史上初めて発見されたスタチンであるメバスタチンに似た置換デカリン環構造を 持つスタチンは、その構造的関係からタイプ1スタチンに分類されることが多い。このグループに属するスタチンは以下の通りである: ^[9]

• ロバスタチン（図2）
• プラバスタチン
• シンバスタチン

タイプ 2 スタチン 完全に合成され、HMG 様部分に結合したより大きな基を持つスタチンは、タイプ 2 スタチンと呼ばれることが多い。タイプ 1 スタチンとタイプ 2 スタチンの主な違いの 1 つは、タイプ 1 スタチンのブチリル基がタイプ 2 スタチンのフルオロフェニル基に置き換えられていることである。この基は、HMGR 酵素へのより強い結合を引き起こす追加の極性相互作用を担っている。このグループに属するスタチンは以下のとおりである: ^[9]

• フルバスタチン（図3）
• セリバスタチン
• アトルバスタチン
• ロスバスタチン

ロバスタチンは真菌由来で、シンバスタチンとプラバスタチンはロバスタチンの化学修飾物であるため、ロバスタチンと構造的に大きな違いはありません。^[7]これら3つはすべて部分的に還元されたナフチレン環構造です。シンバスタチンとロバスタチンは不活性ラクトンであり、HMGRを阻害するためには活性ヒドロキシ酸形態に代謝される必要があります。 ^{[7]タイプ2スタチンはすべて活性ヒドロキシ酸形態で存在します。フルバスタチンは}インドール環構造を持ち、アトルバスタチンとロスバスタチンはそれぞれピロールとピリミジンベースの環構造を持っています。親油性のセリバスタチンはピリジンベースの環構造を持っています。

研究により、スタチンはHGMR酵素に可逆的に結合することが明らかになっています。スタチンのHGMR酵素に対する親和性はナノモル範囲ですが、天然基質の親和性はマイクロモル範囲です。^[10]研究により、スタチンはHMGR酵素の構造柔軟性を利用して浅い疎水性溝を形成し、スタチンはその溝を利用して疎水性部分を収容することがわかっています。^[11]スタチンの特異性と強力な結合は、スタチンとHMGR酵素の間に形成される配向および結合相互作用によるものです。^[9]極性相互作用は、HMG部分と酵素のシスループにある残基との間に形成されます。これらの極性相互作用は、Ser ⁶⁸⁴、Asp ⁶⁹⁰、Lys ⁶⁹¹ 、およびLys ⁶⁹²の間にあります（図4）。HMG部分の末端カルボキシレートは、酵素のカチオン性Lys ^735と塩橋を形成します。極性相互作用に加えて、Lys ^{691 は}、 Glu ⁵⁵⁹、Asp ⁷⁶⁷およびスタチンのヒドロキシグルタル酸成分のO5ヒドロキシル基との水素結合ネットワークに関与している。酵素の疎水性側鎖（Leu ⁵⁶²、Val ⁶⁸³、Leu ⁸⁵³、Ala ⁸⁵⁶およびLeu ⁸⁵⁷を含む）とスタチンとの間にファンデルワールス相互作用が形成される。 ^[9]タイプ2スタチンは、フルオロフェニル基のフッ素原子とArg ⁵⁹⁰のグアニジニウム基との間に極性相互作用を形成する。^[11]これらの相互作用に加えて、アトルバスタチンとロスバスタチンは、Ser ⁵⁶⁵残基とカルボニル酸素原子（アトルバスタチン）またはスルホン酸素原子（ロスバスタチン）との間にも独自の水素結合を形成する。ロスバスタチンの^Arg568側鎖と電気陰性スルホン基との間の独特な極性相互作用により、ロスバスタチンはHGMRとの結合相互作用が最も多いスタチンとなっている。^[9]

すべてのスタチンは同じファーマコフォアを持っているため、薬力学的効果の違いは主に置換基に基づいています。各スタチンの活性は、化合物の基質部位への結合親和性と、その部位に結合する時間の長さに依存します。^[5]タイプ2スタチンには、酵素とスタチンの間に追加の極性相互作用を引き起こす独自のフルオロフェニル基があり、酵素への結合が強まります。最新のスタチンであるロスバスタチンには、独自の極性メタンスルホンアミド基があり、これは非常に親水性で、低い親油性をもたらします。スルホンアミド基は酵素と独自の極性相互作用を形成します。その結果、ロスバスタチンは他のスタチンと比較してHMGR酵素への結合親和性が優れており、これがLDLコレステロールを低下させる効率に直接関係しています。^[6]

スタチンの親油性は、スタチンの肝選択性がその親油性と関係していることから、非常に重要であると考えられている。親油性が高いスタチンほど、非肝組織での曝露レベルが高くなる傾向があり、親水性のスタチンは肝臓選択性が高くなる傾向がある。選択性の違いは、親油性スタチンが受動的かつ非選択的に肝細胞と非肝細胞の両方に拡散するのに対し、親水性スタチンは効果を発揮するために肝細胞への能動輸送に大きく依存しているためである。^{[5] [12]肝選択性が高いことは、}副作用のリスクが低減することにつながると考えられている。^[7]ロスバスタチンやプラバスタチンなどの親水性スタチンの肝臓への取り込みには、有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）が重要であることが報告されている。^{[5] [12]} OATP-Cは肝組織の肝細胞の基底膜上に発現しており、肝細胞におけるロスバスタチンのIC _50が低い原因の1つであると考えられています。市販されているスタチンの中で、セリバスタチンは最も親油性が高く、血管平滑筋の増殖を阻害する能力があるため重篤な副作用の割合が最も高かったため、製造業者が自主的に市場から撤退しました。^[5]

すべてのスタチンは肝臓で代謝されるため、全身的バイオアベイラビリティが低くなります。^[13]ロバスタチンとシンバスタチンは、遊離酸型よりも親油性の高いラクトン型で投与されるため、加水分解によって活性なアニオン性カルボキシレート型に活性化する必要があります。^{[8] [13]} シトクロムP450（CYP）アイソザイムはスタチンの酸化代謝に関与しており、 CYP3A4とCYP2C9 アイソザイムが最も優勢です。CYP3A4アイソザイムは、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンの代謝に関与する最も優勢なアイソフォームです。^{[8] [13]} CYP2C9アイソザイムはフルバスタチンの代謝に関与する最も優勢なアイソフォームであるが、CYP3A4およびCYP2C8アイソザイムもフルバスタチンの代謝に寄与する。^[13]ロスバスタチンはCYP2C9によってわずかに代謝され、CYP2C19アイソザイムによってさらに少量代謝される。プラバスタチンはCYPアイソザイムによってほとんど代謝されない。^{[6] [8] [13]}複数のCYPアイソザイムによって代謝される能力を持つスタチンは、併用薬によって経路の1つが阻害されても薬剤の蓄積を回避できる可能性がある。^[13]

一連の結晶構造解析研究により、6種類のスタチンと複合体を形成したヒトHMGR酵素の触媒部分の構造が最近解明され、より優れたHGMR阻害剤の合理的な設計と最適化への新たな可能性が開かれた。^[15]

比較分子場解析（CoMFA）を用いて3次元定量的構造活性相関（3D QSAR）を確立し、潜在的に強力なHGMR阻害剤として新規活性ファーマコフォアを探索する新しい研究が最近発表されました。この新しい技術を使用して、研究者は高いスクリーニングスコアで化合物をスクリーニングすることができました。HMG様部分を持つ従来のスタチン様化合物に加えて、完全に異なるファーマコフォア構造を持つ8つの追加化合物が見つかりました。この構造ベースの仮想スクリーニング手順は、潜在的な新規HGMR阻害剤の合理的な探索と最適化に有望であると考えられています。^[15]