デング熱ワクチン

デングワクチンは、ヒトのデング熱を予防するために使用されるワクチンです。^[9]デングワクチンの開発は1920年代に始まりましたが、4つのデング血清型すべてに対する免疫を作成する必要性によって妨げられました。^{[10] 2023年現在、} DengvaxiaとQdengaというブランド名で販売されている2つの市販ワクチンがあります。^{[11] [12]}

デングワクシアは、抗体依存性感染増強と呼ばれる現象のため、デング熱に以前罹患したことがある人、またはほとんどの人が以前に感染している集団にのみ推奨されます。^[13]デングワクシアの価値は、以前に感染したことのない人では重症デング熱のリスクを高める可能性があるという事実によって制限されています。 ^{[14] [13] 2017年には、血清学}的状態に関係なく、733,000人以上の小児と50,000人以上の成人ボランティアがデングワクシアの予防接種を受け、論争を巻き起こしました。^[15] Qdengaは以前に感染したことのない人を対象としています。^[16]

開発中のワクチン候補としては、弱毒生ワクチン、不活化ワクチン、DNAワクチン、サブユニットワクチンなどがあります。^[10]

2018年12月、デングワクシアは欧州連合で承認されました。^[7]

2019年5月、デングワクシアは、デング熱の流行地域に住む、検査で以前にデング熱感染が確認された9歳から16歳までの人を対象に、デングウイルスのすべての血清型（1、2、3、4）によって引き起こされるデング熱の予防を目的とした初のワクチンとして米国で承認されました。^{[17] [6]}デング熱は、米国領のアメリカ領サモア、グアム、プエルトリコ、米領バージン諸島で流行しています。^[17]

このワクチンの安全性と有効性は、プエルトリコ、ラテンアメリカ、アジア太平洋地域を含むデング熱流行地域で約35,000人を対象とした3つのランダム化プラセボ対照試験で確認されました。^[17]このワクチンは、以前に検査でデング熱が確認された9歳から16歳の個人において、症状のある検査で確認されたデング熱を予防するのに約76％の効果があると判定されました。^[17]

2021年3月、欧州医薬品庁は、 EU域外の市場を対象としたTAK-003（Qdenga）の申請パッケージを受理した。^[16]

2022年8月、インドネシアFDAは6歳​​から45歳までの個人へのQdengaの使用を承認し、Qdengaを承認した世界初の当局となった。^{[18] [19]} Qdengaは2022年12月に欧州連合で承認された。^[8]

CYD-TDVは、サノフィパスツール社が製造し、デングワクシアというブランド名で販売されている弱毒生四価ワクチンで、3回の別々の注射で投与され、最初の投与の6か月後と12か月後に2回の追加注射が行われます。^[17]米国食品医薬品局（FDA）は、デングワクシアの優先審査指定と熱帯病優先審査バウチャーの申請を承認しました。 ^[17]デングワクシアの承認はサノフィパスツール社に与えられました。^[17]

このワクチンは19カ国と欧州連合で承認されているが^[17]、米国では、以前にデングウイルスの血清型に感染したことがない人や、この情報が不明な人への使用は承認されていない。^{[17] [6]}

デングワクシアは、組換えDNA技術を用いて、黄熱病弱毒化17D株ワクチンのPrM（膜前）およびE（エンベロープ）構造遺伝子を4つのデング血清型のものと置き換えることで作られたキメラワクチンである。 ^{[20] [21]} CYD-TDVは感染予防に部分的に有効であるが、以前に感染したことがなく、その後病気にかかる人では重篤な疾患のリスクが高くなる可能性があることを示す証拠がある。ワクチン接種を受けた血清陰性集団がより深刻な有害転帰を示す理由は明らかではない。もっともらしい仮説は、抗体依存性増強（ADE）現象である。^[22]アメリカのウイルス学者 スコット・ハルステッドは、 ADE現象を特定した最初の研究者の一人である。^[23]ハルステッド博士と彼の同僚フィリップ・ラッセル博士は、以前のデング熱曝露を確認し、血清陰性の個人へのワクチン接種を避けるために、抗体検査を行った後にのみワクチンを使用することを提案した。^[24]

一般的な副作用としては、頭痛、注射部位の痛み、全身の筋肉痛などがあります。^[9]重篤な副作用としては、アナフィラキシーなどがあります。^[9]免疫機能が低下している人への使用は推奨されません。^[9]妊娠中の使用の安全性は不明です。^[9]デングワクシアは弱毒生ワクチンであり、4種類のデングウイルスに対する免疫反応を誘発することで効果を発揮します。^{[17] [9]}

デングワクシアは2016年にメキシコ、フィリピン、インドネシア、ブラジル、エルサルバドル、コスタリカ、パラグアイ、グアテマラ、ペルー、タイ、シンガポールの11カ国で市販されました。^{[25] [26] [27]} 2019年に米国で医療用として承認されました。^{[17] [28]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[29] [30]}

2017年に製造業者は、抗体依存性増強により以前に感染したことのない人では結果が悪化する可能性があるため、デング熱に感染したことがある人にのみワクチンを使用するように推奨しました。^{[31]これにより}フィリピンでは論争が起こり、733,000人以上の子供と50,000人以上の成人ボランティアが血清状態に関係なくワクチン接種を受けました。^[15]

世界保健機関（WHO）は、ワクチン接種前のスクリーニングまたはその地域での血清陽性率が高い（9歳までに少なくとも80％）という最近の文書によって、血清陰性の個人における重症デング熱のリスクを最小限に抑えることができる場合にのみ、各国がデング熱ワクチンCYD-TDVの接種を検討すべきであると推奨しています。^[13]

WHOは、2017年11月29日に血清学的状態別に層別化された長期安全性データに基づき、2018年にデングワクシアの使用に関する推奨事項を更新しました。血清陰性のワクチン接種者は、未接種の血清陰性の個人と比較して、重症デング熱の過剰リスクがあります。血清陽性ワクチン接種者の13の入院が予防されるごとに、血清陰性ワクチン接種者では1,000人のワクチン接種者あたり1人の過剰入院が発生します。WHOは、過去のデング熱感染に対する血清学的検査を推奨しています^[32]

2017年、製造業者は、デング熱に感染したことがある人にのみワクチンを使用するよう推奨した。そうでないと、その後の感染が悪化する可能性があるという証拠があったためである。^[31]当初のプロトコルでは、以前に感染したことのない参加者の重症デング熱リスク増加を理解するために、ワクチン接種前のベースライン血液サンプルは必要とされなかった。2017年11月、サノフィは、感染したことがない参加者の中には、重症デング熱のリスクにさらされている人がいることを認め、その後、フィリピン政府は、安全性データのレビューを開始したWHOの支援を受けて集団予防接種プログラムを一時停止した。^[33]

ラテンアメリカとアジアでの第3相試験には、2歳から14歳までの31,000人以上の子供が参加しました。試験の最初の報告によると、ワクチンの有効性は、少なくとも1回のワクチン接種を受けた患者では、アジアの研究では56.5％、ラテンアメリカの研究では64.7％でした。^{[34] [35]}有効性は血清型によって異なりました。両方の試験で、ワクチンは重度のデング熱症例数を約80％削減しました。^[36]追跡調査の3年目におけるラテンアメリカとアジアの両方の研究の分析では、ワクチンの有効性は、9歳以上の子供の入院を65.6％予防しましたが、ベースラインで血清陽性（デング熱の以前の感染を示す）であった子供の場合はかなり高い（81.9％）ことが示されました。^[37]ワクチン接種シリーズは、0、6、12か月の3回の注射で構成されています。^[21] このワクチンは2015年12月にメキシコ、フィリピン、ブラジルで承認され、2016年にはエルサルバドル、コスタリカ、パラグアイ、グアテマラ、ペルー、インドネシア、タイ、シンガポールで承認されました。 ^[25]このワクチンはデングワクシアというブランド名で、9歳以上の人への使用が承認されており、4つの血清型すべてを予防できます。^[38]

TAK-003またはDENVaxは、Qdengaというブランド名で販売され、武田薬品工業によって製造されている[ 18 ^{] 。}デングウイルス2型（DENV2）バックボーンにDENV1、DENV3、およびDENV4の成分を含む組み換え キメラ弱毒化ワクチンで、もともとバンコクのマヒドン大学で開発され、現在はInviragen（DENVax）および（TAK-003）によって資金提供されている。^{[39] [40]}第I相および第II相試験は、米国、コロンビア、プエルトリコ、シンガポール、タイで実施された。^[40] Lancet Infectious Diseases誌に掲載された18か月のデータによると、TAK-003は、以前のデング熱曝露や投与スケジュールに関係なく、4つのウイルス株すべてに対して持続的な抗体反応を生み出した。^[41]

2016年9月に開始された第3相試験のデータによると、TAK-003は症状のあるデング熱に対して有効であることが示されています。^[42] TAK-003は、CYD-TDVとは異なり、血清陰性の人に対しては有効性が不足しておらず、潜在的に害を及ぼすことはないようです。データは、DENV2以外のデング熱血清型では中程度の有効性しか示していないようです。^[43]

Qdengaは2022年に欧州連合で4歳以上の人を対象に使用が承認されており、^{[44] [45] [46]}、英国、ブラジル、アルゼンチン、インドネシア、タイでも承認されている。FDAが同社にさらなるデータを求めたが、同社は現在の審査サイクルでは提供できないと述べたため、武田は2023年7月に米国でのワクチン承認申請を自主的に取り下げた。^{[46] [47]}

TV-003/005はNIAIDによって開発された一価ワクチンの四価混合ワクチンで、安全性と免疫原性が個別に試験された。このワクチンは米国、タイ、バングラデシュ、インド、ブラジルで第I相試験と第II相研究に合格した。^[48]

国立衛生研究所は、米国で1,000人以上の参加者を対象に第I相および第II相研究を実施してきました。また、ヒトチャレンジ研究^[49]を実施し、NHPモデル研究を成功裏に実施してきました^{[50] 。}

NIHは、さらなる開発と商業規模の製造のために、Panacea Biotec、^[51] Serum Institute of India、^[51] Instituto Butantan、^[51] Vabiotech、^[51] Merck、^[52] Medigenに技術のライセンスを供与しました。^[53]

ブラジルでは、 NIHと共同でブタンタン研究所が第3相試験を実施している。パナセア・バイオテックはインドで第2相臨床試験を実施した。^[54]

ベトナムの企業（Vabiotech）は安全性試験を実施し、臨床試験計画を策定している。^[55] 4社はすべて米国NIHと共同でTetraVax-DVワクチンの研究に携わっている。^[56]

TDENV PIV（四価デングウイルス精製不活化ワクチン）は、グラクソ・スミスクライン（GSK）とウォルター・リード陸軍研究所（WRAIR）の共同研究の一環として、第I相試験が行われている。別の弱毒生ワクチン候補との相乗効果のある配合（プライムブースト戦略）も第II相試験で評価されている。プライムブーストでは、1種類のワクチンの後に別の種類のワクチンでブーストし、免疫原性の向上を図る。^[10]

メルク社はショウジョウバエ細胞で発現した組み換えサブユニットワクチンを研究している。2019年現在^{[アップデート]}、同社は第I相試験を完了しており、V180製剤は一般的に忍容性が良好であることが判明している。^[57]

2011年、海軍医学研究センターは一価DNAプラスミドワクチンの開発を試みたが、初期の結果では免疫原性が中程度にしかなかったことが示された。^{[40] [更新が必要]}

2022年10月13日、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、デング熱の予防を目的とした医薬品Qdengaの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^{[58] [45]}この医薬品の申請者は武田薬品工業株式会社である。^[45] Qdengaの有効成分はデング熱4価ワクチン（生、弱毒化）であり、局所的に複製し、4つのデングウイルス血清型に対する体液性および細胞性免疫応答を引き起こす生弱毒化デングウイルスを含むウイルスワクチンである。^[45] Qdengaは2022年12月に欧州連合で医療用として承認された。^{[8] [59] [60]}

2023年2月、Qdengaは英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）により4歳以上の人々を対象に承認されました。^[61]

2023年4月、国家医薬品食品医療技術管理局（  ANMAT ）は、日本の武田薬品工業株式会社が開発したQdengaと呼ばれる4価ワクチンTAK-003の使用を承認し、これがアルゼンチンにおけるデング熱対策として現在までに承認された唯一のワクチンとなった。^{[62]このワクチンは}2024年のデング熱流行時に使用されている。^[63]

2023年7月、武田薬品は、第3相試験で収集されなかった追加データを求めるFDAの要求を理由に、FDAに対するQdengaの申請を取り下げた。^{[46] [47]}

インドネシアでは、 2016年時点で、デングワクシアの推奨3回接種費用は約207米ドルでした。 ^[27]インドネシアは、2022年後半にQdengaを承認した最初の国でした。^[64]

フィリピンにおける2017年のデング熱ワクチン論争は、フィリピン保健省（DOH）が運営するワクチン接種プログラムに関係していた。 ^[26] DOHは、サノフィパスツールのCYD-TDV（デングワクシア）デング熱ワクチンを学童に接種した。ワクチンを接種した子供の中には、デング熱ウイルスに感染したことのない子供もいた。サノフィパスツールが政府に、ワクチン接種により、これまで感染していない人が重症のデング熱を発症するリスクがいくらか高まる可能性があると助言したため、プログラムは中止された。^[31]このプログラムが十分な注意を払って運営されていたかどうか、また、ワクチン接種を受けた子供たちに生じたとされる危害について誰が責任を負うべきかについて、政治的な論争が勃発した。^[33]

• 「デング熱ワクチン情報声明」。米国疾病予防管理センター（CDC）。2021年12月。
• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるデング熱ワクチン