Loading article…
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | EJ-30、プリリジー、その他（下記参照） |
| AHFS / Drugs.com | 国際医薬品名 |
投与経路 | 経口（錠剤） |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 15 ～ 76%（平均42%）、Tmax = 1～1.3時間 |
| タンパク質結合 | >99% |
| 代謝 | 肝臓（CYP2D6、CYP3A4）、腎臓（FMO1） |
| 代謝物 | ダポキセチン-N-オキシド、デスメチルダポキセチン、ジデスメチルダポキセチン |
| 消失半減期 | 1.5～1.6時間 |
| 排泄 | 腎臓[2] |
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェムBL |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 21 H 23 NO |
| モル質量 | 305.421 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| |
| |
ダポキセチンは、プリリジーなどの商品名で販売されており、 18～64歳の男性の早漏（PE）の治療に使用される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）です。 [3] [4] [5]ダポキセチンは、セロトニントランスポーターを阻害することで、シナプス後間隙でのセロトニンの作用を高め、結果として射精を遅らせる働きをします。[6]選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）ファミリーの一員であるダポキセチンは、当初は抗うつ薬として開発されました。しかし、他のSSRIとは異なり、ダポキセチンは体内で急速に吸収され、排出されます。その即効性によりPEの治療には適していますが、抗うつ薬としては適していません。[7]
ダポキセチンはもともとイーライリリー製薬会社によって開発され、 2003年にジョンソン・エンド・ジョンソンに売却され、 2004年にPEの治療薬として食品医薬品局（FDA）に新薬申請が提出されました。 [8]ダポキセチンはヨーロッパやアジアのいくつかの国、およびメキシコで販売されています。米国では、ダポキセチンはフェーズIIIの開発段階にあります。2012年5月、米国を拠点とするFuriex Pharmaceuticalsは、ALZA CorpおよびJanssen Pharmaceuticaと、米国、日本、カナダでダポキセチンを販売する契約を締結し、ヨーロッパ、アジアのほとんどの国、アフリカ、ラテンアメリカ、中東でこの薬を販売する権利をMenariniに売却しました。[9]
医療用途
早漏
ランダム化二重盲検プラセボ対照試験により、ダポキセチンのPE治療に対する有効性が確認されています。[10]異なる用量は、異なるタイプのPEに異なる影響を及ぼします。生涯にわたるPEの男性の場合、ダポキセチン60 mgは、ダポキセチン30 mgと比較して、膣内射精潜時（IELT）の平均値を著しく改善しますが、後天性PEの男性では差は見られません。[11]性行為の1～3時間前にダポキセチンを投与すると、18～64歳のPEの男性のIELTが延長し、コントロール感と性的満足度が向上します。PEは個人的な苦痛や人間関係の困難を伴うため、ダポキセチンはPEの男性がこの症状を克服するのに役立ちます。[12] 米国および他のいくつかの国ではPEの治療に特に承認された薬剤がないため、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、シタロプラムなどの他のSSRIがPEの治療に適応外使用されています。ウォルディンガーのメタアナリシスでは、これらの従来の抗うつ薬の使用により、IELTがベースラインの2～9倍に増加するのに対し、ダポキセチンを使用すると3～8倍に増加することが示されています。[11]しかし、これらのSSRIは、意味のある効果を得るために毎日服用する必要がある場合があり、半減期が比較的長いため、薬物の蓄積のリスクが高まり、それに応じて性欲減退などの副作用が増加します。[13]ただし、ダポキセチンは一般に速効性SSRIに分類されます。より急速に吸収され、数時間以内にほとんどが体から排出されます。これらの薬物動態は、体内の薬物の蓄積、習慣性、副作用を最小限に抑える可能性がある点でより好ましい。[7]
うつ病と不安
当初は抗うつ薬としての目的には効果がないと思われていたダポキセチンですが、最近ではうつ病の動物モデルに基づいて、ストレス軽減に重点を置いたうつ病治療の1つのアプローチの補助となる可能性があるとして研究されています。[14] [15]
禁忌
ダポキセチンは、中等度から重度の肝機能障害のある男性や、ケトコナゾール、リトナビル、テリトロマイシンなどの CYP3A4 阻害剤を服用している男性には使用しないでください。また、ダポキセチンは、心不全、永久ペースメーカー、その他の重大な虚血性心疾患の患者にも使用できません。チオリダジン、モノアミン酸化酵素阻害剤、SSRI、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、または三環系抗うつ薬を服用している男性には注意が必要です。患者がこれらの薬剤の服用を中止した場合、ダポキセチンの服用まで 14 日間待つ必要があります。患者がダポキセチンの服用を中止した場合、これらの薬剤の服用まで 7 日間待つ必要があります。[6]
副作用
ダポキセチンを服用したときに最もよく見られる副作用は、吐き気、めまい、口渇、頭痛、下痢、不眠症です。[16] [17]副作用と費用による中止率は非常に高くなっています。最近のアジアでの研究では、1年以内の累積中止率が87%にも達することが示されました。[18]うつ病の治療に使用される他のSSRIは性機能障害の発生率が高いことが知られていますが、[19]ダポキセチンは性機能障害の発生率が低いことが知られています。必要に応じて服用した場合、ダポキセチンの副作用は非常に軽度で、性欲減退（<1%）と勃起不全（<4%）があります。[7]
過剰摂取
臨床試験中に薬物の過剰摂取の事例は報告されていない。[20]
インタラクション
ホスホジエステラーゼ阻害剤（PDE5阻害剤）
PE を患う男性の多くは、勃起不全(ED) にも悩まされています。これらの患者の治療では、ダポキセチンとタダラフィル(シアリス) やシルデナフィル(バイアグラ)などの PDE5 阻害剤との薬物間相互作用を考慮する必要があります。Dresser 研究 (2006) では、24 人の被験者の血漿濃度が得られました。サンプル プールの半分はダポキセチン 60 mg とタダラフィル 20 mg で治療され、残りの半分はダポキセチン 60 mg とシルデナフィル 100 mg で治療されました。これらの血漿サンプルは、液体クロマトグラフィー タンデム質量分析法を使用して分析されました。結果は、ダポキセチンがタダラフィルまたはシルデナフィルの薬物動態を変えないことを示しました。[3]
エタノール使用
エタノールはダポキセチンと同時に服用しても薬物動態に影響を与えない。[21]
作用機序
ダポキセチンが早漏に作用するメカニズムはまだ不明ですが、ダポキセチンはセロトニントランスポーターを阻害し、シナプス前およびシナプス後受容体でのセロトニンの作用を高めることで作用すると推定されています。[22]人間の射精は中枢神経系（CNS）のさまざまな領域によって制御されています。 [23]射精経路は、男性器からの刺激によって活性化された脊髄の胸腰椎および腰仙椎レベルでの脊髄反射から始まります。これらの信号は脳幹に渡され、脳内の内側視索前核や室傍核などのいくつかの核の影響を受けます。[24]麻酔をかけた雄ラットで行われたクレメントの研究では、ダポキセチンの急性投与が外側傍巨細胞核（LPGi）ニューロンの活動を調節することにより、脊柱上部レベルでの射精排出反射を抑制することが示された。これらの効果は、陰部運動ニューロン反射放電（PMRD）潜時の増加を引き起こすが、ダポキセチンがLPGiに直接作用するのか、LPGiが存在する下降経路に作用するのかは不明である。[25]
薬物動態
- 吸収
ダポキセチンは、白色の粉末状の水不溶性物質である。性行為の1～3時間前に服用すると、体内に急速に吸収される。経口投与後1～2時間で最大血漿濃度（Cmax ）に達する。CmaxとAUC（血漿対時間曲線下面積）は用量依存的である。ダポキセチン30mgと60mgを単回投与した後のCmaxとTm（最大血漿濃度に達するのに必要な時間）は、それぞれ1.01時間と1.27時間で297と498 ng/mlである。高脂肪食はCmaxをわずかに低下させるが、それは重要ではない。実際、食事はダポキセチンの薬物動態を変えない。食事の有無にかかわらず服用できる。[26]
- 分布
ダポキセチンは体内で急速に吸収され、分布します。ダポキセチンの99%以上が血漿タンパク質に結合します。平均定常容積は162Lです。初期半減期は1.31時間（30mg投与量）および1.42時間（60mg投与量）、終末半減期は18.7時間（30mg投与量）および21.9時間（60mg投与量）です。[27]
- 代謝
ダポキセチンは、肝臓と腎臓で、CYP2D6、CYP3A4、フラビンモノオキシゲナーゼ1などの複数の酵素によって広範に代謝されます。代謝経路の最後に生成される主な生成物は、循環するダポキセチンN-オキシドで、これは弱いSSRIであり、臨床効果はありません。血漿中に3%未満で存在するその他の生成物は、デスメチルダポキセチンとジデスメチルダポキセチンです。デスメチルダポキセチンは、ダポキセチンとほぼ同等の効力があります。[28]
- 排泄
ダポキセチンの代謝物は尿中に速やかに排出され、30mgと60mgの単回投与ではそれぞれ18.7時間と21.9時間の終末半減期を示す。[21]
安全性と忍容性
- 心臓血管の安全性
ダポキセチンの心血管安全性プロファイルは、薬剤開発中に広範囲に研究されてきた。第I相試験では、ダポキセチンは最大推奨用量である60mgの4倍まで投与しても、臨床的に有意な心電図学的影響も再分極遅延効果も示さなかった。PEの男性を対象とした第III相試験では、30mgおよび60mgの投与量でダポキセチンの安全性と忍容性プロファイルが示された。心血管有害事象は認められなかった。[29]
- 神経認知安全性
主要な精神疾患患者におけるSSRIの研究では、 SSRIが不安、アカシジア、軽躁病、気分の変化、自殺念慮などの特定の神経認知的副作用と潜在的に関連していることが証明されています。 [30] [31] PEの男性におけるSSRIの効果に関する研究は行われていません。2012年のマクマホンの研究では、ダポキセチンは気分に影響を与えず、不安や自殺傾向とは関連がないことが示されました。[32]
- 離脱症候群
ダポキセチンをPEの治療に使用している男性における抗うつ薬中断症候群の症状の発現率は、プラセボ治療を中止した男性におけるそのような症状の発現率と変わらないか低いと査読者によって説明されている。 [33] [34]オンデマンドダポキセチンによる慢性的なセロトニン刺激の欠如は、シナプス間隙におけるセロトニンの増強作用を最小限に抑え、したがって中断症状のリスクを減少させる。[35]
合成
現在、( S )-ダポキセチンの合成に使用されている方法は非常に少ない。この新しいアプローチは、上記に示した3つの主なステップを含む6つのステップのみで構成されています。最初の反応物は、市販されているトランス-シナミルアルコールです。シャープレス不斉エポキシ化と光延反応を使用して、期待される( S )-ダポキセチンが生成されました。全体の収率は35％です。この方法は、収率が高く、反応物を簡単に入手できるため、既知の方法と比較して良い選択であると考えられています。[36]
規制の歴史
ダポキセチンはイーライリリー社によって開発され、抗うつ剤として第1相臨床試験が行われました。しかし、うつ病の治療薬としてはうまくいかず、しばらく棚上げされていましたが、その後PEの治療薬として開発されました。2003年12月、イーライリリー社はダポキセチンの特許を6,500万ドルで製薬製品開発（PPD）社に売却しました。イーライリリー社は、販売額が一定額を超えた場合、PPD社からロイヤルティの支払いを受けることもあります。ダポキセチンの有効性に関する研究は2020年に再検討されました。[37]
ダポキセチンの現在の所有者はALZAですが、PPDはALZAからマイルストーンペイメントと医薬品ロイヤリティを受け取ります。承認された場合、ダポキセチンは米国でオーソマクニール製薬株式会社によって販売されます。オーソマクニールとヤンセンオーソ株式会社、またはヤンセンシラグはいずれもジョンソン・エンド・ジョンソンの子会社です。2005年時点で、ダポキセチンは第3相臨床試験中であり、FDAによる審査待ちでした。[38]
ダポキセチンは50カ国以上で販売され、承認されています。[39]ダポキセチンは2009年と2010年にイタリア、スペイン、メキシコ、韓国、ニュージーランドで承認され、スウェーデン、オーストリア、ドイツ、フィンランド、スペイン、ポルトガル、イタリアで販売されています。また、フランス、ロシア、マレーシア、フィリピン、アルゼンチン、ウルグアイでも承認されています。[6]
参照
参考文献
- ^ アンビサ(2023-03-31). 「RDC No. 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes、Psicotropicas、Precursoras e Outras sob Controle Especial」[大学理事会決議 No. 784 - 特別管理下の麻薬、向精神薬、前駆体、およびその他の物質のリスト] (ブラジルポルトガル語)。Diário Oficial da União (2023-04-04 公開)。 2023-08-03 のオリジナルからアーカイブされました。2023-08-16に取得。
- ^ 「プリリジー（ダポキセチン）フィルムコーティング錠、経口用。全処方情報」。ロシア国立医薬品登録簿。（ロシア語）。2013年7月25日。 2016年8月11日閲覧。
- ^ ab Dresser MJ、Desai D、Gidwani S、Seftel AD、Modi NB (2006)。「早漏の新しい治療薬であるダポキセチンは、ホスホジエステラーゼ5阻害剤と薬物動態学的相互作用を示さない」。International Journal of Impotence Research。18 ( 1): 104–110。doi : 10.1038/Sj.Ijir.3901420。PMID 16307008。
- ^ McMahon CG (2012年10月). 「ダポキセチン：早漏の医療管理における新たな選択肢」. Therapeutic Advances in Urology . 4 (5): 233–251. doi :10.1177/1756287212453866. PMC 3441133. PMID 23024705 .
- ^ 「プリリジーは早漏の治療に使われる」deutschemedz.de（ドイツ語）。2015年8月10日。 2018年11月19日閲覧。
- ^ abc 「ダポキセチンに関するオーストラリア公的評価報告書」（PDF）。医薬品行政局。オーストラリア政府。2010年。
- ^ abc Andersson KE、Mulhall JP、 Wyllie MG（2006年2月）。「早漏のオンデマンド治療のための新薬ダポキセチンの薬物動態および薬力学的特徴」。BJU International。97（2 ）：311–315。doi ：10.1111/J.1464-410x.2006.05911.X。PMID 16430636。S2CID 34969671 。
- ^ McCarty E 、Dinsmore W (2012)。「ダポキセチン：早漏治療における有効性の証拠に基づくレビュー」。Core Evidence。7：1–14。doi：10.2147 / CE.S13841。PMC 3273363。PMID 22315582。
- ^ 「Furiex PharmaがPriligyの権利を取得し、その一部をMenariniに販売」The Pharma Letter 2012年5月15日。 2020年2月11日閲覧。
- ^ McMahon CG、McMahon CN、Leow LJ (2006 年12 月)。「早漏治療における新しい薬剤」。 神経精神疾患と治療。2 ( 4): 489–503。doi : 10.2147 / nedt.2006.2.4.489。PMC 2671940。PMID 19412497。
- ^ ab Pryor JL、Althof SE、Steidle C、Rosen RC、Hellstrom WJ、Shabsigh R、他 (2006 年 9 月)。「早漏治療におけるダポキセチンの有効性と忍容性: 2 つの二重盲検ランダム化比較試験の統合分析」。Lancet。368 ( 9539 ) : 929–937。doi : 10.1016 /s0140-6736( 06 )69373-2。PMID 16962882。S2CID 6196840。
- ^ Shabsigh R, Broderick GA, Miloslavsky M, Bull S (2006). 「ダポキセチンは早漏治療に長期的効果がある」. Journal of Urology . 175 (4): 297–298. doi : 10.1016/S0022-5347(18)33154-9 .
- ^ Montague DK、Jarow J、Broderick GA、Dmochowski RR、Heaton JP、 Lue TF、他 (2004 年 7 月)。「早漏の薬理学的管理に関する AUA ガイドライン」。The Journal of Urology。172 ( 1): 290–294。doi :10.1097/01.ju.0000132159.61156.ea。PMID 15201797 。
- ^ Rafi H、Farhan M (2016 年1月)。「ダポキセチン：うつ病の動物モデルにおける治療管理における革新的なアプローチ」。Pakistan Journal of Pharmaceutical Research。2 ( 1): 15–22。doi : 10.22200/pjpr.2016115-22 – ResearchGate経由。
- ^ Ratajczak P、Kus K、Zielińska-Przyjemska M、Skórczewska B、Zaprutko T、Kopciuch D、他。 （2020年）。 「ダポキセチンとボルチオキセチンの抗ストレスおよび抗うつ特性」。Acta Neurobiologiae Experimentalis。80 (3): 217–224。土井：10.21307/ane-2020-020。PMID 32990281。S2CID 222144936 。
- ^ Buvat J、Tesfaye F、Rothman M、Rivas DA、Giuliano F (2009 年 4 月)。「早漏治療のためのダポキセチン: 22 か国におけるランダム化二重盲検プラセボ対照第 3 相試験の結果」。European Urology。55 ( 4 ): 957–967。doi : 10.1016 /J.Eururo.2009.01.025。PMID 19195772 。
- ^ “Éjaculation précoce: pas de dapoxétine” [早漏: ダポキセチンではない].プレスクリル（フランス語）。29 (313): 811–814。 2009年。
- ^ Park HJ、Park NC、Kim TN、Baek SR、Lee KM、Choe S (2017 年 6 月)。「早漏患者に対するダポキセチン治療の中止: 2 年間の前向き観察研究」。性医学 ジャーナル。5 ( 2 ): 99–105。doi : 10.1016/ j.esxm.2017.02.003。PMC 5440632。PMID 28395997。
- ^ Montejo AL、Llorca G、Izquierdo JA、Rico-Villademoros F (2001)。「抗うつ薬に関連する性機能障害の発生率：外来患者1022人を対象とした前向き多施設研究。向精神薬関連性機能障害研究のためのスペインワーキンググループ」。臨床精神医学ジャーナル。62 （Suppl 3）：10–21。PMID 11229449 。
- ^ Jhanjee A、Kumar P、Bhatia MS、Srivastava S (2011)。「ダポキセチン - 早漏の新薬」。デリー精神医学ジャーナル。14 ( 1 ): 5。
- ^ ab Modi NB、Dresser M、Desai D 、 Jazrawi RP (2005)。「早漏治療のためのダポキセチン：エタノールとの相互作用の欠如」。泌尿器科ジャーナル。173 (4): 239。doi : 10.1016 /S0022-5347(18)35971-8。
- ^ Gengo PJ、Giuliano F、McKenna KE、Chester A、Lovenberg T、Bonaventure P、Gupta SK (2005)。「早漏治療薬ダポキセチンのモノアミントランスポーター結合および阻害プロファイル」。泌尿器科ジャーナル。173 (4): 239。
- ^ Goldstein I (2003年11月17日). 「性機能の中枢メカニズム」.ボストン大学医学部. 2020年2月11日閲覧。
- ^ Giuliano F, Clément P (2005 年 9 月). 「射精の生理学: セロトニン制御に重点を置く」.ヨーロッパ泌尿器科. 48 (3): 408–417. doi :10.1016/j.eururo.2005.05.017. PMID 15996810.
- ^ Clément P、Bernabé J、Gengo P、 Denys P、Laurin M、Alexandre L、Giuliano F (2007 年 3 月)。「ダポキセチンによる射精反射の抑制に対する脊髄上部の作用部位」。ヨーロッパ泌尿器科。51 (3): 825–832。doi :10.1016/ J.Eururo.2006.10.011。PMID 17064843 。
- ^ McMahon CG、Althof SE、Kaufman JM、Buvat J、Levine SB、Aquilina JW、他 (2011 年 2 月)。「早漏治療におけるダポキセチンの有効性と安全性: 5 つの第 3 相試験の結果の統合分析」。The Journal of Sexual Medicine。8 ( 2): 524–539。doi : 10.1111 /j.1743-6109.2010.02097.x。PMID 21059176 。
- ^ 「ダポキセチン：早漏治療における使用ガイド」。Drugs & Therapy Perspectives 27 (2): 1–4。2011年2月。doi :10.2165/11206280-000000000-00000。S2CID 195232080 。
- ^ Dresser M、Lindert K、Lin D、Gidwani S、Gupta SK、Modi NB (2004)。「健康なボランティアにおけるダポキセチンの単回および複数回漸増投与の薬物動態」。臨床薬理学および治療学。75 (2): P32。doi : 10.1016/J.Clpt.2003.11.123。S2CID 73406239 。
- ^ Kowey PR、Mudumbi RV、Aquilina JW 、 DiBattiste PM (2011)。「市販前評価におけるダポキセチンの心血管安全性プロファイル」。Drugs in R &D。11 ( 1): 1–11。doi : 10.2165 /11587660-000000000-00000。PMC 3585760。PMID 21410293。
- ^ Khan A、Khan S、Kolts R、Brown WA（2003年4月）。「SSRI、その他 の抗うつ薬、プラセボの臨床試験における自殺率：FDA報告書の分析」アメリカ精神医学ジャーナル。160 （4）：790–792。doi ：10.1176/ Appi.Ajp.160.4.790。PMID 12668373 。
- ^ Tamam L, Ozpoyraz N (2002). 「選択的セロトニン再取り込み阻害薬中断症候群：レビュー」. Advances in Therapy . 19 (1): 17–26. doi :10.1007/Bf02850015. PMID 12008858. S2CID 5563223.
- ^ McMahon CG (2012年10月). 「ダポキセチン：早漏の医療管理における新たな選択肢」. Therapeutic Advances in Urology . 4 (5): 233–251. doi :10.1177/1756287212453866. PMC 3441133. PMID 23024705 .
- ^ Hellstrom WJ (2009). 「早漏の新しい治療法：ダポキセチンに焦点を当てる」。神経精神 疾患と治療。5 ：37–46。doi ：10.2147 / ndt.s3251。PMC 2695237。PMID 19557098。
- ^ Owen RT (2009年9月)。「ダポキセチン：早漏の新たな治療法」。Drugs of Today。45 ( 9): 669–678。doi :10.1358/dot.2009.45.9.1388694。PMID 19956808 。
- ^ Waldinger MD (2007). 「早漏：定義と薬物治療」. Drugs . 67 (4): 547–568. doi :10.2165/00003495-200767040-00005. PMID 17352514. S2CID 46954684.
- ^ Venkatesan K, Srinivasan KV (2008). 「トランス-シナミルアルコールから出発する (S)-ダポキセチンの立体選択的合成」Arkivoc . 2008 (16): 302–310. doi : 10.3998/ark.5550190.0009.g28 . hdl : 2027/spo.5550190.0009.g28 .
- ^ Ratajczak P、Kus K、Zielińska-Przyjemska M、Skórczewska B、Zaprutko T、Kopciuch D、他。 （2020年）。 「ダポキセチンとボルチオキセチンの抗ストレスおよび抗うつ特性」。Acta Neurobiologiae Experimentalis。80 (3): 217–224。土井：10.21307/ane-2020-020。PMID 32990281。S2CID 222144936 。
- ^ 「ダポキセチン：LY 210448」。R&Dにおける医薬品。6 （5 ）：307–311。2005年。doi ：10.2165 /00126839-200506050-00007。PMID 16128601。S2CID 29208007 。
- ^ Johnson DP、Sandlow JI (2018)。「内分泌を標的としない医療療法：射精障害と免疫療法」。生殖百科事典（第2版）。pp. 324–327。doi : 10.1016/ B978-0-12-801238-3.64785-2。ISBN 9780128151457。