左右非対称

発生生物学において、左右非対称性（LR非対称性）とは、胚発生の初期段階で左右胚の正常な対称性が崩れる過程を指す。脊椎動物では、左右非対称性は発生初期に左右オーガナイザー（種によって名称が異なる）と呼ばれる構造で確立され、胚の左右で異なるシグナル伝達経路が活性化される。 ^[1]これにより今度は成人のいくつかの臓器でLR非対称性が生じ、心臓の傾き、体の左右の肺葉の数の違い、胃と脾臓が体の右側に位置するなどが生じる。^{[2]この過程がヒトで正しく起こらないと、胎盤}異位症または胎盤内逆位症を引き起こす可能性がある。

LR 非対称性は、無脊椎動物を含むすべての動物に広く見られます。無脊椎動物の LR 非対称性の例としては、シオマネキの大小のハサミ、キイロショウジョウバエの腸の非対称な巻き方、腹足類の右巻き (時計回り) と左巻き (反時計回り) などがあります。この非対称性は、カニのハサミのように特定の器官や特徴に限定されることもあれば、カタツムリのように全身に現れることもあります。

種によってLRパターン形成のメカニズムは異なります。例えば、繊毛はヒト、げっ歯類、魚類、カエルなどの多くの脊椎動物種においてLRパターン形成に重要ですが、爬虫類、鳥類、豚などの他の種では繊毛なしでLR非対称性を発達させます。^[3]

LR オーガナイザーの名称は種によって異なり、マウスではノード、カエルでは胃腔天井板、ゼブラフィッシュではクッファー小胞などが含まれます。^[4]いずれの場合も、LR オーガナイザーは胚の背側にあり、各オーガナイザー細胞には細胞の後側に 1 本の繊毛があります。背側表面の細胞の位置と繊毛の後部位置の組み合わせにより、繊毛が回転するとオーガナイザー表面全体に左向きの流れが生じます。^[5]この流れによりCerl2が失われ、オーガナイザーの左側でNodal の発現が増加しますが、これが化学/タンパク質シグナルによるものか、細胞が物理的に流れを感知するためかは議論があります。^[1]どちらの場合でも、シグナルは左側板中胚葉に伝達され、そこでNodal、Pitx2、Lefty2などの遺伝子のさらなるシグナル伝達カスケードを活性化します。

ニワトリでは、LR 非対称性はヘンゼン結節と呼ばれる構造で確立されます。他のほとんどの脊椎動物とは異なり、このプロセスは繊毛に関係しないと考えられています。その理由は、(i) ヘンゼン結節には運動性繊毛がなく、(ii) 他の種とは異なり、繊毛形成に影響を与える変異はニワトリの側性障害を引き起こさないためです。^[6]代わりに、ニワトリは非対称な細胞再配置によって LR 非対称性を確立し、ヘンゼン結節付近の細胞が左に移動します。^[7]

別の研究では、豚の左右オーガナイザー内に繊毛がないことがわかっており、豚にはLR非対称性を確立するための繊毛に依存しない代替メカニズムもあることが示唆されている。^[8]

最近の研究で、Nodal-Pitx2経路は脊椎動物でない後口動物（ホヤ類、ウニ）に存在し機能していることが明らかになった。^{[9] [10]}ホヤ類のCiona intestinalisとHalocynthia roretziでは、Nodalは発生中の胚の左側で発現し、下流のPitx2の発現につながる。初期段階では、同様のH + / K + ATPaseイオンチャネルが正しい左右パターン形成に必要であると報告されている。^{[9]ここでの繊毛の役割はまだ不明であるが、ある研究では、} H. roretziの左右決定には大規模な胚運動が必要であり、この運動は繊毛運動によって達成される可能性があると観察されている。^[11]

ウニでは、Nodalは胚の右側で発現しているが、尾索動物や脊椎動物では左側で発現している。^[10]前口動物もNodalを左側ではなく右側で発現しているように見えることから（後述）、これが背腹反転仮説のさらなる証拠となると示唆する者もいる。^[12]

D. melanogasterと線虫Caenorhabditis elegansは左右非対称性を示すが、Nodalシグナル伝達経路自体はEcdysozoaには存在しない。^[12]代わりに、ID型非従来型ミオシンであるMyo31DFなどの細胞骨格調節因子が、生殖器などの器官系における左右非対称性を制御することがわかっている。^[13]

脱皮動物とは異なり、Nodal-Pitx2経路は冠状動物の多くの系統で特定されています。^[14]腕足動物や軟体動物で見つかった場合、これらの遺伝子は右側で非対称に発現しています。^[14]扁形動物、環形動物、および神経動物はNodal相同遺伝子を欠いており、代わりに神経系に関連して発現したPitx2のみを発現しています。^[14]

腹足類では、体全体の反転は、右巻き、左巻きの双曲体として観察される。右巻きは最も一般的で、現生種の90～99%に見られるが、左巻き種も数多く出現している。^[15]

腹足類は螺旋分裂をするが、これは冠状動物によく見られる特徴である。胚が分裂するにつれ、4 つの細胞は互いに角度をつけて配向される。カタツムリの一種Lymnaea stagnalisでは、最初の細胞分裂中の回転方向によって、成虫が右巻きになるか左巻きになるかが決まる。 ^{[16] 3}回目の分裂 (8 細胞期) では、右巻きカタツムリの紡錘体は時計回りに傾斜するのに対し、左巻きカタツムリでは反時計回りに傾斜する。 [17]さらに、L. peregra の左巻き卵に、第 2 極体形成前に右巻き卵の細胞質を注入すると、左巻き胚の極性が反転する。^{[18]これらのデータは、} Lymnaeaにおいてキラリティーは遺伝性があり、母性によって受け継がれることを示している。^{[16] [17] [18]}

この遺伝の分子基盤を調査する研究がいくつか始まっている。NodalとPitx2は、L. stagnalisの胚の左右対称性に応じて、右は右舷胚、左は左舷胚というように異なる側で発現している。 ^[19] Nodalの下流にあるdecapentaplegic（dpp）は、同じ発現パターンを示している。^[20]カサガイ（コイル状の殻を持たない腹足類）では、dppはPatella vulgataとNipponacmea fuscoviridisで対称的に発現している。^[20]さらに、N. fuscoviridisでは、dppが細胞増殖を促進することが示されている^[21]

Nodalの上流では、Lsdia1/2がL. stagnalisのキラリティーの制御に関与していることが示されている。^{[22] [23]} Davison et al. (2016)は、「キラリティー遺伝子座」を0.4 Mbの領域にマッピングし、Lsdia2が右巻きか左巻きかを決定する候補である可能性が高いことを突き止めた。^[22]これは、細胞骨格形成に関与する、透き通った関連のフォルミン遺伝子である。^[22]フォルミン活性を阻害する薬剤で処理した右巻き胚は、左巻きの状態を表現型模写した。Kuroda et al. (2016)による同時研究では、同じLsdia2遺伝子（彼らの研究ではLsdia1と呼ばれている）を特定したが、Davison et al.の研究でのフォルミン阻害の結果を再現できなかった。^[23]さらに、Kuroda et al. (2016)では、Davison et al. (2016)の研究で見られたもののよう な非対称に発現したLsdia2は見つかりませんでした。

• 変動する非対称性
• 対称性の破れと皮質の回転