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| の組み合わせ | |
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| セフトロザン | セファロスポリン系抗生物質 |
| タゾバクタム | ベータラクタマーゼ阻害剤 |
| 臨床データ | |
| 商号 | ゼルバクサ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a615010 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ケッグ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２３Ｈ３０Ｎ１２Ｏ８Ｓ２ |
| モル質量 | 666.69 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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セフトロザン/タゾバクタムは、ゼルバクサ（メルク社）というブランド名で販売されており、成人の複雑な尿路感染症および複雑な腹腔内感染症の治療に使用される固定用量の抗生物質配合剤です。 [6] [5] [7]セフトロザンはセファロスポリン系抗生物質であり、従来の抗生物質に耐性のあるグラム陰性菌による感染症の治療用に開発されました。[8]尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連細菌性肺炎を対象に研究されました。
最も一般的な副作用は、吐き気、頭痛、便秘、下痢、発熱などです。[5] [7]
セフトロザンはセファロスポリンと呼ばれる抗生物質の一種で、ベータラクタムと呼ばれる抗生物質の広いグループに属します。[5]細菌が保護細胞壁を構築するために必要な分子の生成を妨害することで作用します。[5]これにより細菌細胞壁が弱くなり、崩壊しやすくなり、最終的に細菌の死につながります。[5]
タゾバクタムは、ベータラクタマーゼと呼ばれる細菌酵素の働きを阻害します。 [5]これらの酵素は、細菌がセフトロザンのようなベータラクタム系抗生物質を分解することを可能にし、抗生物質の作用に対する細菌の耐性を生み出します。[5]これらの酵素の働きを阻害することで、タゾバクタムは、セフトロザンに耐性を持つ細菌に対してセフトロザンを作用させます。[5]
セフトロザンは、β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムと組み合わせることで、セフトロザンの分解を防ぎます。[9]米国では2014年12月に医療用として承認され、[7] [10]欧州連合では2015年9月に承認されました。 [5]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[11]
医療用途
セフトロザン/タゾバクタムは、指定された感受性微生物によって引き起こされる成人の以下の感染症の治療に適応があります。
- 腹腔内感染症の合併[5] [6]
- 急性腎盂腎炎; [5] [6]
- 複雑性尿路感染症[ 5] [6]
- 院内細菌性肺炎および人工呼吸器関連細菌性肺炎（HABP/VABP）[6]
化学構造
セフトロザンには7-アミノチアジアゾールが含まれており、グラム陰性菌に対する活性が高まり、アルコキシミノ基も含まれているため、多くのβ-ラクタマーゼに対する安定性が得られます。セフトロザンにはジメチル酢酸部分があり、緑膿菌に対する活性を高めます。3位にかさばる側鎖（ピラゾール環）を追加することで、立体障害によりβ-ラクタム環の加水分解を防ぎます。[12]
タゾバクタムはペニシリンスルホンβ-ラクタマーゼ阻害剤であり、β-ラクタマーゼ酵素によるβ-ラクタム分子のアミド結合の加水分解を阻害する。[13]
作用機序
セフトロザンは、細菌細胞壁合成のためのペプチドグリカン架橋に必要な必須ペニシリン結合タンパク質（PBP）を阻害することで、感受性のあるグラム陰性およびグラム陽性感染症に対して殺菌作用を発揮し、細胞壁合成を阻害して細胞死を引き起こします。セフトロザンは、緑膿菌（PBP1b、PBP1c、PBP3など）および大腸菌（PBP3など）のPBPの阻害剤です。[14] [15]
タゾバクタムは、最も一般的なクラスAおよびCのβ-ラクタマーゼに対する強力なβ-ラクタマーゼ阻害剤です。タゾバクタムはペニシリン結合タンパク質に対する親和性が低いため、細菌に対する臨床的に関連するin vitro活性はほとんどありませんが、一部のβ-ラクタマーゼ（特定のペニシリナーゼおよびセファロスポリナーゼ）の不可逆的な阻害剤であり、一部の染色体およびプラスミド媒介細菌β-ラクタマーゼに共有結合することができます。[14]
タゾバクタムの追加によりセフトロザンの治療反応が強化され、より広範囲の細菌感染症や耐性菌を治療できるようになります。[16]
薬物動態
吸収と分配
セフトロザン-タゾバクタムは、2:1の固定配合剤として使用できます（セフトロザン-タゾバクタム1.5 gの投与量は、セフトロザン1 gとタゾバクタム500 mgで構成されます）。[17]セフトロザン-タゾバクタムは静脈内投与されます。セフトロザンとタゾバクタムのどちらも、60分間の点滴後すぐに血漿中濃度が最高に達し、最高濃度に達するまでに約1時間かかります。セフトロザンのヒト血漿タンパク質への結合率は約16%～21%であるのに対し、タゾバクタムの結合率は約30%です。健康な成人男性に1.5 gを1回IV投与した後の平均定常分布容積は、セフトロザンで13.5 L、タゾバクタムで18.2 Lであり、これは細胞外液量とほぼ同じです。セフタロゾン-タゾバクタムの組織分布は迅速で肺への浸透性も良好であり、細菌性肺炎の治療に理想的である。[16]
代謝と排泄
セフトロザンの代謝と排泄は、ほとんどのβ-ラクタム系抗菌薬と同様です。セフトロザンは有意に代謝されないため、主に尿中に未変化体として排泄されます。[18] [19]タゾバクタムは部分的に不活性代謝物に代謝され、薬物と代謝物の両方が尿中に排泄されます（80%は未変化体として）。[20]
セフトロザンの半減期は2.5～3.0時間、タゾバクタムの半減期は約1.0時間です。両薬剤のクリアランスは腎機能に正比例します。タゾバクタムは主に尿細管分泌を介して腎排泄されます。セフトロザンは主に糸球体濾過によって排泄されるため、セフトロザンとタゾバクタムを併用しても相互作用は起こりません。[21] [20]
活動範囲
セフトロザン-タゾバクタムのin vitro活性は、ヨーロッパと北米の分離株を対象とした5つの調査研究で検討されている。[ 22]これらの研究で、セフトロザン-タゾバクタムは、一般的に多剤耐性である院内感染の一般的な原因である緑膿菌に対する活性で注目された。緑膿菌分離株の90％は、4μg/mL（MIC 90）の濃度のセフトロザン-タゾバクタムによって阻害され、臨床使用において最も強力な抗緑膿菌抗生物質となった。[要出典]
これらの同じ研究で、セフトロザン-タゾバクタムは、大腸菌、シトロバクター・コセリ、モルガネラ・モルガニ、プロテウス・ミラビリス、サルモネラ属、セラチア・マルセセンスに対してMIC 90値が 1 μg/mL 未満を示しました。クレブシエラ属とエンテロバクター属に対してはやや活性が低く、広域スペクトル β-ラクタマーゼを発現するクレブシエラ・ニューモニエに対するMIC 90は32 μg/mL を超えました。[出典が必要]
薬物の副作用
セフトロザン/タゾバクタムの2つの第2相試験（セフトロザン単独またはタゾバクタムとの併用をセフタジジムまたはメロペネムと比較）の有害事象プロファイルは、セフトロザン/タゾバクタムが忍容性が高いことを示唆している。セフトロザン/タゾバクタムで報告された最も一般的な有害事象は、頭痛（5.8%）、便秘（3.9%）、高血圧（3%）、吐き気（2.8%）、下痢（1.9%）であった。[23]
薬物相互作用
これまでの試験データと進行中の臨床試験に基づくと、セフトロザン/タゾバクタムの投与に関連する重大な薬物間相互作用または食品と薬物の相互作用は報告されていない。しかし、セファロスポリン系抗菌薬およびβ-ラクタマーゼ阻害剤で観察されるものと同様の薬物間相互作用は、さらなる薬物間相互作用が完全に解明されるまで、潜在的な相互作用として考慮されるべきである。さらに、腎機能障害における薬物蓄積の結果として、腎毒性の可能性があるため、セフトロザン/タゾバクタムを他の腎排泄薬と併用する場合は注意が必要である[23]
化学合成
キュービスト ファーマシューティカルズ (メルクによるキュービスト買収以前) の研究者は、セファロスポリン核の存在下でのパラジウム媒介カップリングに基づくセフトロザン硫酸塩の合成を発見し、開発しました。これはセファロスポリン抗生物質の化学に大きな進歩をもたらしました。この化学はセファロスポリン抗生物質ファミリーに共通であると判断されました。カップリング反応の重要な要素は、設計された電子不足のホスファイト配位子と、塩化カリウムのその場での沈殿を介して機能する外因性の塩化物除去試薬の添加でした。この研究は、特許文献にのみ記載されています。[24]
歴史
979人の成人を対象とした臨床試験で、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾールの併用による複雑性腹腔内感染症（cIAI）の治療有効性が確立されました。[ 7 ]参加者は、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾールまたはメロペネムの併用をランダムに割り当てました。[7]結果は、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾールの併用がcIAIの治療に有効であることを示しました。[7]
セフトロザン/タゾバクタムの複雑性尿路感染症（cUTI）治療における有効性は、1,068人の成人をセフトロザン/タゾバクタムまたはレボフロキサシンの投与に無作為に割り当てた臨床試験で確立されました。[7]セフトロザン/タゾバクタムはcUTIの治療に有効であることが実証されました。[7]
セフトロザン/タゾバクタムは、3つの主な研究で感染症の治療において他の抗生物質と同等以上の効果があることが示されました。[5]
ある研究では、主に腎臓感染症、場合によっては複雑な尿路感染症を患っていた1,083人の参加者が対象となった。[5]セフトロザン/タゾバクタムを投与された症例の約85％（340人中288人）で感染症の治療に成功したのに対し、レボフロキサシンと呼ばれる別の抗生物質を投与された症例では75％（353人中266人）で治療に成功した。[5]
2番目の研究では、腹腔内感染症を患う993人が参加しました。[5]セフトロザン/タゾバクタムは別の抗生物質であるメロペネムと比較されました。[5]両方の薬は参加者の94％を治癒させました（セフトロザン/タゾバクタムを投与された375人中353人、メロペネムを投与された399人中375人）。[5]
3番目の研究では、人工呼吸器を使用しており、院内肺炎または人工呼吸器関連肺炎を患っていた726人の参加者が対象となった。[5]セフトロザン/タゾバクタムはメロペネムと同等以上の効果があることが判明した。セフトロザン/タゾバクタムによる7～14日間の治療後、参加者の54%（362人中197人）で感染症が治癒したのに対し、メロペネムによる治療では参加者の53%（362人中194人）で治癒した。[5]
参考文献
- ^ 「妊娠中のセフトロザン/タゾバクタム（ゼルバクサ）の使用」。Drugs.com。2019年6月14日。 2020年5月14日閲覧。
- ^ 「処方薬：オーストラリアにおける新規化学物質の登録、2015年」。薬品・医薬品管理局（TGA） 2022年6月21日。2023年4月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2023年4月10日閲覧。
- ^ https://www.tga.gov.au/resources/prescription-medicines-registrations/zerbaxa-merck-sharp-dohme-australia-pty-ltd-0
- ^ 「カナダ保健省の新薬認可：2015年のハイライト」カナダ保健省。2016年5月4日。 2024年4月7日閲覧。
- ^ abcdefghijklmnopqrstu 「Zerbaxa EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年5月14日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
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この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
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