リアノジン受容体

リアノジン受容体（略してRyR ）は、筋肉やニューロンなどの興奮性動物組織の様々な形態において、細胞内カルシウムチャネルの一種を形成します。^[1] リアノジン受容体には3つの主要なアイソフォームがあり、異なる組織に存在し、細胞内小器官からのカルシウム放出に関わる異なるシグナル伝達経路に関与しています。RYR2リアノジン受容体アイソフォームは、動物細胞におけるカルシウム誘発性カルシウム放出（CICR）の主要な細胞メディエーターです。

リアノジン受容体は、それらに対して高い親和性を示す 植物アルカロイドの リアノジンにちなんで命名されています。

リアノジン受容体には複数のアイソフォームがあります。

• RyR1は主に骨格筋で発現する
• RyR2は主に心筋（心臓の筋肉）で発現する。
• RyR3はより広範囲に発現しているが、特に脳で顕著である。^[2]
• 非哺乳類脊椎動物は通常、RyR-α および RyR-β と呼ばれる 2 つの RyR アイソフォームを発現します。
• モデル生物であるDrosophila melanogaster (ショウジョウバエ) やCaenorhabditis elegansを含む多くの無脊椎動物は、単一のアイソフォームしか持ちません。後生動物以外の種では、RyR と配列相同性を持つカルシウム放出チャネルが見つかりますが、哺乳類のものよりも短く、IP3 受容体に近い可能性があります。

リアノジン受容体は、筋収縮に不可欠なステップである筋小胞体と小胞体からのカルシウムイオンの放出を媒介します。^[1]骨格筋では、リアノジン受容体の活性化はジヒドロピリジン受容体（電圧依存性L型カルシウムチャネル）との物理的結合を介して起こりますが、心筋では、活性化の主なメカニズムはカルシウム誘発性のカルシウム放出であり、これにより筋小胞体からのカルシウム流出が引き起こされます。^[3]

リアノジン受容体クラスター内の多数のリアノジン受容体からのカルシウム放出は、カルシウムスパークとして視覚化できる時空間的に制限された細胞質カルシウムの上昇をもたらすことが示されています。^[4]リアノジン受容体はミトコンドリアに非常に近く、RyRからのカルシウム放出は心臓細胞と膵臓細胞でのATP産生を調節することが示されています。^{[5] [6] [7]}

リアノジン受容体はイノシトール三リン酸（IP ₃または InsP ₃）受容体に似ており、細胞質側のCa ²⁺を認識することで Ca 2+ を細胞質に^輸送するように刺激され、正のフィードバック機構が確立されます。受容体付近の細胞質に少量の Ca ^{2+ があると、さらに多くの Ca 2+}が放出されます（カルシウム誘導性カルシウム放出/CICR）。[1 ^{]しかし、細胞内 Ca 2+}の濃度が上昇すると、RyR の閉鎖が引き起こされ、SR の完全な枯渇が防止されます。したがって、この発見は、Ca ²⁺濃度の関数としての RyR の開口確率のプロットがベル曲線であることを示しています。^[8]さらに、RyR は ER/SR 内の Ca ²⁺濃度を感知し、ストア過負​​荷誘導性カルシウム放出（SOICR）として知られるプロセスで自発的に開口します。^[9]

RyR はニューロンと筋肉細胞で特に重要です。心臓細胞と膵臓細胞では、別のセカンドメッセンジャー (環状 ADP リボース) が受容体の活性化に関与しています。

^{細胞質におけるCa 2+}の局所的かつ時間制限のある活動はCa ²⁺波とも呼ばれる。波の形成は

• リアノジン受容体のフィードバック機構
• GPCRまたはRTKによるホスホリパーゼ Cの活性化によりイノシトール三リン酸が生成され、それが InsP ₃受容体を活性化します。

RyRは、多数のタンパク質や小分子リガンドのドッキングプラットフォームを形成します。^[1] 受容体の心臓特異的アイソフォーム（RyR2）は、内腔のカルセクエストリン、ジャンクチン、トリアジンと四元複合体を形成することが知られています。^{[10]カルセクエストリンは複数のCa 2+}結合部位を持ち、非常に低い親和性でCa ²⁺イオンに結合するため、容易に放出されます。

• 敵対者：^[11]
  • リアノジンは、ナノモル濃度では RyR を半開状態にロックしますが、マイクロモル濃度では完全に閉じます。
  • 臨床的に使用される拮抗薬ダントロレン
  • ルテニウムレッド
  • プロカイン、テトラカインなど（局所麻酔薬）
• 活性剤：^[12]
  • 作動薬: 4-クロロ-m-クレゾールとスラミンは直接作動薬、すなわち直接活性化薬です。
  • カフェインやペンティフィリンなどのキサンチンは、天然リガンド Ca に対する感受性を増強することによってこれを活性化します。
  • 生理学的作動薬：環状ADPリボースは生理学的ゲーティング剤として作用する。通常は平均化学量論比3.6でRyR2チャネルテトラマーに結合（およびブロック）するFKBP12.6（RyR1に結合する12 kDaのFKBP12とは対照的に、12.6キロダルトンのFK506結合タンパク質）をRyR2（膵臓ベータ細​​胞、心筋細胞、平滑筋で優勢なRyR）から分離させることで作用する可能性があると示唆されている。^[13]

様々な他の分子がリアノジン受容体と相互作用し、それを制御する可能性がある。例えば、細胞内カルシウム貯蔵庫のイノシトール三リン酸受容体（IP3R）とリアノジン受容体を細胞表面グループ1代謝型グルタミン酸受容体およびα-1Dアドレナリン受容体と結び付ける二量体化Homer物理的鎖^[14]

この受容体の名前の由来となった植物アルカロイドのリアノジンは、貴重な研究ツールとなっている。リアノジンはカルシウムの相動性放出を阻害できるが、低用量では持続的な累積カルシウム放出を阻害できない可能性がある。リアノジンの RyR への結合は使用に依存しており、チャネルが活性化状態にある必要がある。低濃度 (<10 マイクロモル、ナノモルでも機能) では、リアノジンの結合により RyR が長時間のサブコンダクタンス (半開) 状態にロックされ、最終的に貯蔵量が枯渇するが、高濃度 (~100 マイクロモル) ではチャネルの開口が不可逆的に阻害される。

RyR はミリモル濃度のカフェインによって活性化されます。カフェイン濃度が高い (5 mmol/L を超える)と、カフェイン存在下でのRyR の Ca ^{2+に対する感受性が (マイクロモルからピコモルまで) 顕著に増加し、基礎 Ca 2+}濃度が活性化されます。ミリモル濃度が低いカフェインでは、受容体は量子的に開きますが、カフェインの繰り返し使用や細胞質または管腔のカルシウム濃度への依存という点で複雑な動作をします。

ジアミドは重要な殺虫剤クラスを形成し、184億ドルの殺虫剤市場の13％の売上を占めています。^[15]昆虫のRyRを活性化することで作用します。^[16]ジアミドはIRACグループ28を構成します。リアノジンは殺虫剤として使用され、カフェインには殺虫作用があることが知られています。

RyR1変異は悪性高熱症および中核疾患と関連している。^[17]揮発性麻酔薬やその他の誘発物質にさらされた変異型 RyR1 受容体は、活性化部位での細胞質 Ca ²⁺に対する親和性の増加と、阻害部位での細胞質 Ca ²⁺親和性の低下を示す可能性がある。^[18]このフィードバック機構の崩壊により、細胞質への Ca ^{2+の制御不能な放出が引き起こされ、ATPase 酵素が Ca 2+ を}筋小胞体に戻すことで ATP 加水分解が増加し、過剰な熱発生につながる。 ^[19]

RyR2変異は、ストレス誘発性多形性 心室頻拍（不整脈の一種）やARVDに関与している。^[2]また、変異ヒトプレセニリン1を過剰発現するPC12細胞や、変異プレセニリン1を正常レベルで発現するノックインマウスの脳組織では、RyR3型のレベルが大幅に増加していることが示されており^{[20] 、}アルツハイマー病などの神経変性疾患の発症に関与している可能性がある。^[21]

血清中のリアノジン受容体に対する抗体の存在も、重症筋無力症（MG）と関連している。 ^[1]リアノジン受容体に対する抗体を持つMG患者は、通常、骨格筋の衰弱が基本的な生命機能を司る筋肉に影響を及ぼす、より重篤な全身性MGを患っている。^[22]

アーミッシュコミュニティの若者数名（うち4人は同じ家族）に突然心臓死がみられたが、原因は変異型RyR2（リアノジン受容体）遺伝子のホモ接合重複であることが判明した。^[23]正常（野生型）リアノジン受容体は心臓やその他の筋肉のCICRに関与しており、RyR2は主に心筋で機能する。

リアノジン受容体は、筋小胞体と小胞体からの細胞内カルシウムイオンの放出を制御する多ドメインホモテトラマーである。^[24]リアノジン受容体は、2メガダルトンを超える重量を持つ最大の既知のイオンチャネルであり、その構造の複雑さにより、多種多様なアロステリック制御メカニズムが可能になっている。^{[25] [26]}

RyR1 クライオ電子顕微鏡構造は、主要な調節ドメインを細孔に接続する拡張されたα ソレノイドスキャフォールド上に構築された大きな細胞質アセンブリを明らかにしました。RyR1 細孔構造は、6 つの膜貫通型イオンチャネル スーパーファミリーの一般的な構造を共有しています。2 番目と 3 番目の膜貫通ヘリックスの間に挿入された独自のドメインは、α ソレノイド スキャフォールドから発生する EF ハンドと密接に相互作用し、Ca ²⁺によるチャネル ゲーティングのメカニズムを示唆しています。^{[1] [27]}

• ジアミドは、リアノジン受容体を介して作用する殺虫剤の一種である。
• 神経筋接合部
• ジヒドロピリジン受容体

• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるリアノジン + 受容体