ベンタ病

ベンタ病
その他の名前	NF-κBによるB細胞増殖とT細胞アネルギー疾患
罹患した親が持つ子供一人につき、子供の性別に関係なく、常染色体優性変異を子供に伝える確率は50％である。
専門	免疫学

BENTA病は免疫系のまれな遺伝性疾患である。BENTAは「NF-κBおよびT細胞アネルギーを伴うB細胞増殖」の略で、遺伝子CARD11の生殖細胞系列ヘテロ接合性機能獲得変異によって引き起こされる（OMIMエントリ#607210を参照）。この疾患は、乳児期に発症する多クローン性B細胞リンパ球増多症、脾腫、リンパ節腫脹、軽度の免疫不全、およびリンパ腫のリスク増加を特徴とする。米国立衛生研究所の国立アレルギー・感染症研究所の研究者アンドリュー・L・スノーとマイケル・J・レナルドは、2012年に初めてBENTA病の特徴を明らかにした。スノー博士の現在の研究室は、現在、この疾患を積極的に研究している。^{[1] [2]}

BENTA病患者は、脾腫およびリンパ節腫脹に加え、乳児期に多クローン性B細胞リンパ球増多症（すなわちB細胞過剰）を発症する。患者は血清IgM値が低く、T細胞が軽度にアネルギー性となることがある。これらの特徴は、BENTA病でみられる軽度の免疫不全に寄与している可能性が高い。患者は一般に小児期に再発性副鼻腔肺感染症および耳感染症にかかりやすく、エプスタイン・バーウイルス、BKウイルス、伝染性軟属腫などの特定のウイルスに対してより感受性が高い可能性がある。^[1]

BENTA 病は、生殖細胞系列でコード化された遺伝子CARD11の機能獲得変異によって引き起こされます。これは、1,154 アミノ酸のタンパク質をコードする26 のエクソンを持つ、染色体 7p22 にマッピングされる 138 kB の遺伝子です。 ^{[3] [4]} CARD11 タンパク質 (CARMA1 としても知られています) は、 B リンパ球と T リンパ球の両方で NF-κB 活性化に必要な足場タンパク質です。機能獲得変異は、両方の種類の細胞で構成的な NF-κB 活性化を引き起こします。ほとんどの変異は、タンパク質のコイルドコイルドメイン (エクソン 4～9) 内またはそのすぐ上流に局在しています。患者の表現型はまた、 BENTA 病ではB 細胞の分化が部分的に損なわれ、クラススイッチ B 細胞とメモリー B 細胞の割合が低いことに寄与している可能性を示唆しています。^{[1] [2]}

CARD11の生殖細胞系列機能獲得変異は、重症複合免疫不全症として現れる常染色体劣性疾患であるCARD11欠損症（OMIM #615206）に見られる機能喪失変異よりも軽度の病気を呈する。^[1]

BENTA病に関連する機能獲得型CARD11変異は、患者をB細胞悪性腫瘍にかかりやすくする可能性もあります。重要なのは、NF-κBの過剰活性はB細胞悪性腫瘍と頻繁に関連しており、特に、体細胞の機能獲得型CARD11変異はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL ）で頻繁に見られることです。しかし、ほとんどのBENTA患者は、オリゴクローナルまたはモノクローナル集団（つまり悪性腫瘍）の証拠がなく、ポリクローナルB細胞蓄積を呈します。これらの変異はT細胞悪性腫瘍とは関連していないようです。^[2]

この疾患は常染色体優性遺伝する。 常染色体とは、すべての人が両親から1つずつ受け継いだ2つのCARD11対立遺伝子を持っていることを意味する。これは伴性 染色体とは対照的である。優性は、異常な対立遺伝子が対応する正常対立遺伝子を優勢にすることを意味する。BENTA病を発症するには、CARD11の2つのコピー（対立遺伝子）のうち1つが異常であればよい。BENTA病は、 CARD11のde novo変異の結果として患者に自然発生的に発生することもあり、これは変異が両親から受け継がれたものではないことを意味する。この場合、患者は依然として変異を子供に伝える可能性がある。^[5]

CARD11 変異を持つ親の子供は、変異を受け継ぐ可能性が 50% あります。家族内で、各子供が変異した CARD11 対立遺伝子を受け継ぐリスクは、他の兄弟が変異を受け継いだかどうかとは無関係です。たとえば、家族の最初の 4 人の子供が変異を持っている場合、次の子供も変異を受け継ぐリスクが 50% あります。変異を受け継がない子供は BENTA 病を発症せず、子供に遺伝することもありません。^[5]

患者の末梢血単核細胞の大部分はポリクローナルナイーブ成熟B細胞であり、未熟な移行期B細胞（CD10+として識別）の数が大幅に増加しています。^[6]循環クラススイッチB細胞とメモリーB細胞の割合は非常に低く、in vitro研究ではB細胞の分化と免疫グロブリン分泌が不十分であることが示されています。血清IgMはほとんどの患者で低く、総IgGとIgAは正常範囲の下限にある可能性があります。患者はT細胞非依存性の多糖類ベースのワクチンに対する抗体産生に欠陥があります。患者によっては、麻疹や水痘帯状疱疹ウイルスなどの他のワクチンに対する防御抗体価を上げない場合があります。^{[2] [7]}

T細胞数は、通常、正常範囲内か、それをわずかに上回っています。T細胞のin vitro刺激では、CD4+およびCD8+ T細胞の両方が正常よりも反応性が低いことが示されており、患者に軽度のT細胞アネルギーがあることを示唆しています。 ^[1]

これらの患者では、血液中の小さな休止リンパ球の目立った特徴のない外観に基づいて、白血病の診断は一般的に除外できます。しかし、B細胞悪性腫瘍のリスクが増加する可能性があるため、モノクローナルまたはオリゴクローナルB細胞の増殖の兆候がないか患者を注意深く監視する必要があります。具体的には、BENTA病の患者1人が成人になってからB細胞慢性リンパ性白血病（B-CLL）を発症したと報告されています。 ^[1]

現在、BENTA病に対して利用できる治療介入は最小限である。患者は感染症や、B細胞悪性腫瘍を示唆するモノクローナルまたはオリゴクローナルB細胞増殖の兆候がないか注意深く監視される。脾臓摘出によってB細胞負荷が軽減される可能性は低く、この処置を受けた3人の患者では末梢血B細胞数が大幅に増加した。リツキシマブなどのB細胞減少薬を含む免疫抑制薬がBENTA病の治療に有効かどうかはまだ不明である。 ^[1]