Loading article…
生物学において、スキャフォールドタンパク質は多くの主要なシグナル伝達経路の重要な調節因子です。スキャフォールドの機能は厳密には定義されていませんが、シグナル伝達経路の複数のメンバーと相互作用および/または結合し、それらを複合体に結びつけることが知られています。そのような経路では、スキャフォールドはシグナル伝達を制御し、複合体に編成された経路コンポーネントを細胞膜、細胞質、核、ゴルジ体、エンドソーム、ミトコンドリアなどの細胞の特定の領域に局在させるのに役立ちます。
歴史
最初に発見されたシグナル伝達スキャフォールドタンパク質は、酵母サッカロミセス・セレビシエ由来のSte5タンパク質でした。Ste5の3つの異なるドメインは、タンパク質キナーゼSte11、Ste7、Fus3と結合してマルチキナーゼ複合体を形成することが示されました。[2]
関数
スキャフォールドタンパク質は、シグナル伝達成分を固定し、これらの成分を細胞の特定の領域に局在させ、正と負のフィードバック信号を調整してシグナル伝達を制御し、正しいシグナル伝達タンパク質を競合タンパク質から隔離するという少なくとも4つの方法で機能します。[1]
テザリング信号コンポーネント
この特定の機能は、スキャフォールドの最も基本的な機能と考えられています。スキャフォールドは、カスケードのシグナル伝達成分を複合体に組み立てます。この組み立てにより、シグナル伝達タンパク質間の不要な相互作用を防ぐことでシグナル伝達の特異性を高め、スキャフォールド複合体内の成分の近接性と有効濃度を高めることでシグナル伝達の効率を高めることができます。スキャフォールドが特異性を高める一般的な例としては、タンパク質キナーゼとその基質に結合し、特定のキナーゼのリン酸化を確実にするスキャフォールドがあります。さらに、一部のシグナル伝達タンパク質は活性化に複数の相互作用を必要とし、スキャフォールドの結合により、これらの相互作用を 1 つの相互作用に変換して、複数の変更を行うことができる場合があります。[3] [4] シグナル伝達タンパク質との相互作用により、これらのシグナル伝達成分のアロステリック変化が生じる可能性があるため、スキャフォールドは触媒として機能することもあります。 [5]このような変化により、これらのシグナル伝達タンパク質の活性化を強化または阻害することができます。一例は、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ ( MAPK ) 経路の Ste5 スキャフォールドです。 Ste5は、MAPKK Ste7による活性化のためにこの特定のキナーゼを触媒的にロック解除することにより、Fus3 MAPKを介して交配シグナル伝達を誘導することが提案されている。[6]
細胞内のシグナル伝達成分の局在
スキャフォールドはシグナル伝達反応を細胞内の特定の領域に局在させますが、これはシグナル伝達中間体の局所的生成に重要なプロセスです。このプロセスの具体的な例としては、スキャフォールドであるAキナーゼアンカータンパク質（AKAP）が挙げられます。これは、環状AMP依存性タンパク質キナーゼ（PKA）を細胞内のさまざまな部位に標的化します。[7] この局在化により、PKAを局所的に制御することができ、PKAによる基質の局所的なリン酸化が起こります。
肯定的フィードバックと否定的フィードバックを調整する
スキャフォールドが正と負のフィードバックを調整する方法に関する多くの仮説は、人工スキャフォールドと数学的モデリングから生まれています。3キナーゼシグナル伝達カスケードでは、スキャフォールドが3つのキナーゼすべてに結合し、キナーゼの特異性を高め、キナーゼのリン酸化を下流の標的の1つだけに限定することでシグナル増幅を制限します。[3] [ 8] [9]これらの能力は、スキャフォールドとキナーゼの相互作用の安定性、細胞内の基礎ホスファターゼ活性、スキャフォールドの位置、およびシグナル伝達成分の発現レベルに関連している可能性があります。[3] [8]
正しいシグナル伝達タンパク質を不活性化から保護する
シグナル伝達経路は、活性化状態を逆転させたり、シグナル伝達成分の分解を誘導したりする酵素によって不活性化されることが多い。活性化されたシグナル伝達分子を不活性化や分解から保護するために、スキャフォールドが提案されている。数学的モデリングでは、スキャフォールドのないカスケード内のキナーゼは、下流の標的をリン酸化する前に、ホスファターゼによって脱リン酸化される可能性が高くなることがわかっている。[8]さらに、スキャフォールドは、キナーゼを基質およびATP競合阻害剤から隔離することがわかっている。[10]
スキャフォールドタンパク質の概要
ハンチンチンタンパク質
ハンチンチンタンパク質は、DNA損傷部位でATM修復タンパク質と共局在する。[24]ハン チンチンは、ATM酸化DNA損傷応答複合体の足場タンパク質である。 [24] 異常なハンチンチンタンパク質を持つハンチントン病患者は、酸化DNA損傷の修復が不十分である。酸化DNA損傷はハンチントン病の発症の根底にあると思われる。[25]ハンチントン病は、DNA修復における変異ハンチンチン足場タンパク質の機能不全によって引き起こされ、代謝が活発な細胞での酸化DNA損傷の増加につながると 考えられる。 [24]
DNA修復
SPIDR（ DNA修復に関与する足場タンパク質）は一本鎖DNA上のRAD51とDMC1の安定性や組み立てを制御します。[26] RAD51とDMC1は哺乳類の減数分裂中に作用し、相同組換えによるDNA二本鎖切断の修復中に鎖交換を仲介するリコンビナーゼです。[26]
スキャフォールドタンパク質という用語の他の用法
生物学の他の例では（必ずしも細胞シグナル伝達に関するものではありませんが）、用語「スキャフォールドタンパク質」は、タンパク質が何らかの目的のためにいくつかのものをまとめる、より広い意味で使用されます。
- 染色体の折り畳み
- 染色体足場は、クロマチンをコンパクトな染色体に保持する重要な役割を果たしています。染色体足場は、コンデンシン、トポイソメラーゼIIα、キネシンファミリーメンバー4（KIF4） [27]などのタンパク質で構成されています。染色体足場構成タンパク質は、足場タンパク質とも呼ばれます。
- 酵素反応では
- 共通経路で一連の反応または連鎖反応を実行する大きな多機能酵素。スキャフォールドタンパク質と呼ばれることもあります。 [28]ピルビン酸脱水素酵素など。
- 分子形状形成において
- 鉄硫黄クラスター足場タンパク質など、複数の分子を適切な空間配置に保つためにそれらをまとめる酵素または構造タンパク質。[29] [30]
- 構造足場
- 細胞骨格とECMでは、分子が機械的な足場を提供する。例えば、4型コラーゲン[31]
参考文献
- ^ abcd Shaw, Andrey S.; Filbert, Erin L. (2009年1月). 「スキャフォールドタンパク質と免疫細胞シグナル伝達」. Nature Reviews Immunology . 9 (1): 47–56. doi :10.1038/nri2473. PMID 19104498. S2CID 13443447.
- ^ Choi, Kang-Yell; Satterberg, Brett; Lyons, David M.; Elion, Elaine A. (1994 年 8 月). 「Ste5 はS. cerevisiaeの交配に必要な MAP キナーゼカスケードで複数のタンパク質キナーゼを連結する」. Cell . 78 (3): 499–512. doi :10.1016/0092-8674(94)90427-8. PMID 8062390. S2CID 20541545.
- ^ abc Levchenko, Andre; Bruck, Jehoshua; Sternberg, Paul W. (2000 年 5 月 23 日). 「スキャフォールドタンパク質は、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達のレベルに二相性に影響を及ぼし、その閾値特性を低下させる可能性がある」。米国科学アカデミー 紀要。97 ( 11): 5818–23。Bibcode : 2000PNAS ...97.5818L。doi : 10.1073/ pnas.97.11.5818。PMC 18517。PMID 10823939。
- ^ Ferrell, James E. (2000 年 10 月 3 日). 「スキャフォールドタンパク質は実際に何をするのか?」Science Signaling . 2000 (52): pe1. doi :10.1126/stke.522000pe1. S2CID 219192522.
- ^ Burack, W Richard; Shaw, Andrey S (2000 年 4 月). 「シグナル伝達: 足場にぶら下がる」Current Opinion in Cell Biology . 12 (2): 211–6. doi :10.1016/S0955-0674(99)00078-2. PMID 10712921.
- ^ ab Good, Matthew; Tang, Grace; Singleton, Julie ; Reményi, Attila; Lim, Wendell A. (2009 年 3 月)。「Ste5 スキャフォールドは Fus3 MAP キナーゼを触媒的にロック解除して活性化することで交配シグナル伝達を誘導する」。Cell . 136 (6): 1085–97. doi :10.1016/j.cell.2009.01.049. PMC 2777755. PMID 19303851 。
- ^ Wong, Wei; Scott, John D. (2004 年 12 月). 「AKAP シグナル伝達複合体: 空間と時間の焦点」. Nature Reviews Molecular Cell Biology . 5 (12): 959–970. doi :10.1038/nrm1527. PMID 15573134. S2CID 15268680.
- ^ abc Locasale, Jason W.; Shaw, Andrey S.; Chakraborty, Arup K. (2007 年 8 月 14 日). 「スキャフォールドタンパク質はタンパク質キナーゼカスケードに多様な調節特性を与える」Proceedings of the National Academy of Sciences . 104 (33): 13307–12. Bibcode :2007PNAS..10413307L. doi : 10.1073/pnas.0706311104 . PMC 1948937 . PMID 17686969. S2CID 8907943.
- ^ Uhlik, Mark T; Abell, Amy N; Cuevas, Bruce D; Nakamura, Kazuhiro; Johnson, Gary L (2004 年 12 月 1 日)。「MEKK1、2、3 による MAPK 制御の配線図」。生化学および細胞生物学。82 (6): 658–663。doi :10.1139/o04-114。PMID 15674433 。
- ^ Greenwald, Eric C.; Redden, John M.; Dodge-Kafka, Kimberly L.; Saucerman, Jeffrey J. (2014 年 1 月 24 日). 「スキャフォールド状態の切り替えがタンパク質キナーゼ C シグナル伝達を増幅、加速、および遮断する」。Journal of Biological Chemistry . 289 (4): 2353–60. doi : 10.1074/jbc.M113.497941 . PMC 3900978. PMID 24302730 .
- ^ Clapéron, A.; Therrien, M. (2007年5月). 「KSRとCNK: RASを介したRAF活性化を制御する2つの足場」. Oncogene . 26 (22): 3143–58. doi : 10.1038/sj.onc.1210408 . PMID 17496912. S2CID 31061333.
- ^ Müller, Jürgen; Ory, Stéphane; Copeland, Terry; Piwnica-Worms, Helen; Morrison, Deborah K. (2001 年 11 月). 「C-TAK1 は MAPK スキャフォールドである KSR1 をリン酸化することにより Ras シグナル伝達を制御する」. Molecular Cell . 8 (5): 983–993. doi : 10.1016/S1097-2765(01)00383-5 . PMID 11741534.
- ^ ab Huang, Guo N.; Huso, David L.; Bouyain, Samuel; Tu, Jianchen; McCorkell, Kelly A.; May, Michael J.; Zhu, Yuwen; Lutz, Michael; Collins, Samuel; Dehoff, Marlin; Kang, Shin; Whartenby, Katharine; Powell, Jonathan; Leahy, Daniel; Worley, Paul F. (2008年1月25日). 「NFAT結合および細胞質足場Homerタンパク質によるT細胞活性化の調節」. Science . 319 (5862): 476–481. Bibcode :2008Sci...319..476H. doi :10.1126/science.1151227. PMC 3602998. PMID 18218901 .
- ^ Xiao, Bo; Cheng Tu, Jian; Worley, Paul F (2000 年 6 月). 「Homer: 神経活動とグルタミン酸受容体機能の関連」Current Opinion in Neurobiology . 10 (3): 370–4. doi :10.1016/S0959-4388(00)00087-8. PMID 10851183. S2CID 8699597.
- ^ Jiang, Zhengfan; Johnson, H. Jan; Nie, Huiqing; Qin, Jinzhong; Bird, Timothy A.; Li, Xiaoxia (2003 年 3 月 28 日)。「ペリノ 1 は、IL-1 受容体関連キナーゼ 4 (IRAK4)-IRAK-腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 (TRAF6) 複合体との相互作用を介して、インターロイキン-1 (IL-1) を介したシグナル伝達に必要である」。Journal of Biological Chemistry 。278 ( 13): 10952–6。doi : 10.1074/ jbc.M212112200。PMID 12496252。S2CID 10165785 。
- ^ Yu, Kang-Yeol; Kwon, Hyung-Joo; Norman, David AM; Vig, Eva; Goebl, Mark G.; Harrington, Maureen A. (2002 年 10 月 15 日). 「最先端: マウス Pellino-2 が IL-1 およびリポ多糖シグナル伝達を調節」. The Journal of Immunology . 169 (8): 4075–8. doi : 10.4049/jimmunol.169.8.4075 . PMID 12370331. S2CID 25317655.
- ^ Pétrilli, Virginie; Dostert, Catherine; Muruve, Daniel A; Tschopp, Jürg (2007 年 12 月)。「インフラマソーム: 自然免疫を誘発する危険感知複合体」。Current Opinion in Immunology . 19 (6): 615–622. doi :10.1016/j.coi.2007.09.002. PMID 17977705。
- ^ Xavier, Ramnik; Rabizadeh, Shahrooz; Ishiguro, Kazuhiro; Andre, Niko; Ortiz, J. Bernabe; Wachtel, Heather; Morris, David G.; Lopez-Ilasaca, Marco; Shaw, Albert C.; Swat, Wojciech; Seed, Brian (2004 年 7 月 19 日)。「リンパ球活性化における Discs large (Dlg1) 複合体」。Journal of Cell Biology 。166 ( 2): 173–8。doi :10.1083/ jcb.200309044。PMC 2172307。PMID 15263016。
- ^ 花田俊彦; 林 倫輝; チャンディ K. ジョージ; オー S. スティーブン; チシュティ アタル H. (1997 年 10 月 24 日). 「ショウジョウバエの Discs 大型腫瘍抑制因子のヒト相同遺伝子は T リンパ球の p56 lck チロシンキナーゼおよびシェーカー型 Kv1.3 カリウムチャネルに結合する」.生化学ジャーナル. 272 (43): 26899–904. doi : 10.1074/jbc.272.43.26899 . PMID 9341123. S2CID 23446334.
- ^ Round, June L.; Humphries, Lisa A.; Tomassian, Tamar; Mittelstadt, Paul; Zhang, Min; Miceli, M. Carrie (2007 年 2 月)。「足場タンパク質 Dlgh1 は p38 キナーゼの代替活性化を調整し、T 細胞受容体シグナルを NFAT に向けるが、NF-κB 転写因子には向けない」。Nature Immunology。8 ( 2 ) : 154–161。doi :10.1038/ni1422。PMID 17187070。S2CID 11906543 。
- ^ Round, June L.; Tomassian, Tamar; Zhang, Min; Patel, Viresh; Schoenberger, Stephen P.; Miceli, M. Carrie (2005 年 2 月 7 日)。「Dlgh1 はアクチンの重合、シナプス T 細胞受容体と脂質ラフトの凝集、および T 細胞におけるエフェクター機能を調整する」。Journal of Experimental Medicine。201 ( 3): 419–430。doi : 10.1084 / jem.20041428。PMC 2213022。PMID 15699074。
- ^ Bloom, Ona; Unternaehrer, Julia J.; Jiang, Aimin; Shin, Jeong-Sook; Delamarre, Lélia; Allen, Patrick; Mellman, Ira (2008 年 4 月 21 日)。「スピノフィリンは免疫シナプスでの情報伝達に関与する」。Journal of Cell Biology 。181 ( 2 ): 203–211。doi : 10.1083 / jcb.200711149。PMC 2315669。PMID 18411312。S2CID 1717736。
- ^ Meskauskiene, Rasa; Nater, Mena; Goslings, David; Kessler, Felix; Camp, Roel op den; Apel, Klaus (2001 年 10 月 23 日). 「FLU: Arabidopsis thaliana におけるクロロフィル生合成の負の調節因子」. Proceedings of the National Academy of Sciences . 98 (22): 12826–31. Bibcode :2001PNAS...9812826M. doi : 10.1073/pnas.221252798 . PMC 60138 . PMID 11606728.
- ^ abc Maiuri, Tamara; Mocle, Andrew J.; Hung, Claudia L.; Xia, Jianrun; van Roon-Mom, Willeke MC; Truant, Ray (2016年12月25日). 「ハンチンチンはATM酸化DNA損傷応答複合体の足場タンパク質である」.ヒト分子遺伝学. 26 (2): 395–406. doi : 10.1093/hmg/ddw395 . PMID 28017939.
- ^ Ayala-Peña, Sylvette (2013 年 9 月). 「ミトコンドリア機能不全とハンチントン病の発症における酸化 DNA 損傷の役割」.フリーラジカル生物学および医学. 62 : 102–110. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.017. PMC 3722255. PMID 23602907 .
- ^ ab Huang T, Wu X, Wang S, Bao Z, Wan Y, Wang Z, Li M, Yu X, Lv Y, Liu Z, Chen X, Chan WY, Gao F, Lu G, Chen ZJ, Liu H (2023年5月). 「SPIDRは哺乳類の減数分裂中の相同組換えに必要である」. Nucleic Acids Res . 51 (8): 3855–68. doi :10.1093/nar/gkad154. PMC 10164582 . PMID 36938872.
- ^ Poonperm, Rawin; Takata, Hideaki; Hamano, Tohru; Matsuda, Atsushi; Uchiyama, Susumu; Hiraoka, Yasushi; Fukui, Kiichi (2015年7月1日). 「染色体足場は足場タンパク質の二本鎖アセンブリである」. Scientific Reports . 5 (1): 11916. Bibcode :2015NatSR...511916P. doi :10.1038/srep11916. PMC 4487240. PMID 26132639 .
- ^ 分子細胞生物学、ロディッシュ著[全文引用が必要]
- ^ Ayala-Castro, Carla; Saini, Avneesh; Outten, F. Wayne (2008). 「細菌における Fe-S クラスターアセンブリ経路」。Microbiology and Molecular Biology Reviews . 72 (1): 110–125. doi :10.1128/MMBR.00034-07. PMC 2268281. PMID 18322036 .
- ^ Adrover, Miquel; Howes, Barry D.; Iannuzzi, Clara; Smulevich, Giulietta; Pastore, Annalisa (2015年6月1日). 「鉄硫黄クラスター足場タンパク質の構造：IscUにおける[2Fe–2S]クラスター安定性の決定要因の理解」Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (6): 1448–56. doi : 10.1016/j.bbamcr.2014.10.023 . hdl : 2158/944532 . PMID 25447544.
- ^ Lodish らによる分子細胞生物学第 5 版[ページが必要]