バッテン病

バッテン病は、通常小児期に発症する致死的な神経系の疾患です。 ^{[ 1 ]}症状の発現は通常5歳から10歳の間です。^{[ 1 ]}多くの場合、常染色体劣性遺伝です。神経セロイドリポフスチン症（NCL）と呼ばれる疾患群の総称です。^{[ 1 ]}「発生率は出生児12,500人に1人と非常に高い」^{[ 2 ] 。}

バッテン病は通常、NCLの若年型（または「タイプ3」）とみなされますが、一部の医師はNCLのすべての形態を説明するためにバッテン病という用語を使用します。歴史的に、NCLは発症年齢によって乳児型NCL（INCL）、晩期乳児型NCL（LINCL）、若年型NCL（JNCL）、成人型NCL（ANCL）に分類されていました。^{[ 3 ]}バッテン病に関連して少なくとも20個の遺伝子が特定されていますが、バッテン病の最も一般的な形態である若年型NCLは、 CLN3遺伝子によってコードされるタンパク質であるバッテニンの変異と関連付けられています。^{[ 4 ] [ 5 ]} 1903年に初めて記述されました。^{[ 1 ]}

この疾患の兆候や症状は通常5～10歳頃に現れ、視覚障害や発作が徐々に発症します。^{[ 6 ]}初期症状としては、微妙な性格や行動の変化、学習の遅れや退行、反復的な発話や反響言語、不器用さやつまずきなどが挙げられます。乳児型では頭囲の発育遅延、下肢（脚と足）の血行不良、体脂肪と筋肉量の減少、脊椎の湾曲、過換気や呼吸停止発作、歯ぎしり、便秘などが起こる可能性があります。^{[ 7 ]}

時間の経過とともに、罹患した子供たちは精神障害、発作の悪化、視力、言語、運動能力の進行性の喪失を経験します。バッテン病は末期疾患であり、平均余命は病型や変異によって異なります。^{[ 8 ] [ 9 ]}

若年性バッテン病の雌は雄より1年遅れて最初の症状が現れますが、平均的には1年早く死亡します。^{[ 10 ]}

バッテン病はまれな疾患であり、誤診は医療費の増加、家族のストレス、不適切な治療法の使用につながり、患者の状態を悪化させる可能性があります。しかし、バッテン病は適切に発見されれば診断できます。視力障害は、この疾患で最もよく見られる症状です。小児型バッテン病の患者では、視力の部分的または完全な喪失がしばしば発生しますが、成人発症型バッテン病の患者では通常、視力が維持されます。^{[ 13 ]}バッテン病が疑われる子供または成人は、まず検眼医または眼科医を受診する必要があります。中心黄斑部の網膜色素上皮の顆粒状化など、一般的な視力障害の異常を検出するのに役立つ眼底検査が行われます。^{[ 14 ]}眼細胞の喪失は、他のさまざまな疾患でも見られますが、バッテン病の警告サインです。バッテン病が疑われる場合、診断を正確に確定するために、以下のような様々な検査が行われます。

• 血液検査や尿検査は、バッテン病を示唆する可能性のある異常を検出するのに役立ちます。たとえば、 NCL患者の多くで尿中のドリコール濃度の上昇が認められています。空胞化したリンパ球（血液塗抹標本の顕微鏡分析で観察される、穴や空洞のある白血球）の存在は、NCLを示唆する他の所見と組み合わさると、 CLN3変異によって引き起こされる若年型を示唆します。^{[ 15 ]}
• 皮膚または組織のサンプリングは、小さな組織片を採取し、それを電子顕微鏡で検査することによって行われます。これにより、医師は典型的なNCL沈着物を検出できます。これらの沈着物は、皮膚、筋肉、結膜、直腸などの組織によく見られます。^{[ 15 ]}この診断技術は有用ですが、バッテン病の診断には他の侵襲的な検査の方が信頼性が高いです。
• 脳波検査（EEG）は、頭皮に特殊なプローブを装着して行う検査法です。脳内の電気信号を記録し、医療専門家が脳内の電気パターン活動を分析できるようにします。EEGは、患者が発作を起こしているかどうかを観察するのに役立ちます。 ^{[ 15 ]}
• 前述の通り、バッテン病の最も一般的な特徴は視力低下であるため、眼の電気生理学的検査が用いられます。視覚誘発電位検査や網膜電図検査は、小児期NCLによく見られる様々な眼疾患を検出するのに有効な検査です。
• コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）は、医師が脳の外観をよりよく視覚化できるようにする診断画像検査です。MRI画像検査は、磁場と電波を使用して脳の画像を作成します。CTスキャンは、 X線とコンピューターを使用して、脳の組織と構造の詳細な画像を作成します。どちらの診断画像検査も、NCL患者の脳の変性または萎縮領域を明らかにするのに役立ちます^{。 [ 15 ]}
• バッテン病に特異的な酵素活性の測定は、異なる変異によって引き起こされる特定の診断を確認するのに役立つ可能性がある。パルミトイルプロテインチオエステラーゼの上昇はCLN1に関与している。酸性プロテアーゼはCLN2に関与している。カテプシンDはCLN10に関与している。^{[ 15 ]}
• DNA分析は、バッテン病の診断を確定するのに役立ちます。変異がわかっている場合は、DNA分析を使用して、遺伝カウンセリングのためにこの疾患の無症状保因者を検出することもできます。家族性変異がこれまで特定されていない場合、または一般的な変異が存在しない場合、最近の分子生物学の進歩により、既知のNCL遺伝子すべてをシーケンスすることが可能になり、原因となる変異を見つける可能性が高まります。^{[ 15 ]}

バッテン病は末期疾患です。FDAは、バッテン病の特定の形態の治療薬としてブリニューラ（セルリポナーゼアルファ）を​​承認しました。ブリニューラは、トリペプチジルペプチダーゼ-1（TPP1）欠損症としても知られる晩期乳児神経セロイドリポフスチン症2型（CLN2）の3歳以上の症候性小児患者の歩行能力（歩行）の喪失を遅らせるFDA承認の最初の治療薬です。バッテン病のCLN5変異型に対する遺伝子治療のヒト臨床試験は、2022年にロチェスター大学で開始されました。 ^{[ 16 ]}緩和治療は、対症療法と支持療法です。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン^{[ 18]で説明されているアンチセンスオリゴヌクレオチドであるミラセン[17 ]}という薬は^、遺伝性疾患に対する最初の「カスタム」治療薬であると考えられています。この薬は、服用する可能性のある唯一の患者であるミラ・マコベックにちなんで名付けられました。^{[ 19 ]}

バッテン病は、 1903年に初めてこの病気を記述したイギリスの小児科医フレデリック・バッテンにちなんで名付けられました。 ^{[ 20 ] [ 21 ]}シュピールマイヤー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られるこの病気は、神経セロイドリポフスチン症（NCL）と呼ばれる疾患群の中で最も一般的な形態です。バッテン病は通常NCLの若年型とみなされていますが、一部の医師はNCLのすべての形態を説明するためにバッテン病という用語を使用しています。^{[ 7 ]}

1987年6月、コーネル大学ワイル・コーネル医科大学で、LINCLの兆候と症状の治療のための遺伝子治療法を研究する第I相臨床試験が開始された。この実験薬は、AAV2CUhCLN2と呼ばれる遺伝子導入ベクターを脳に送達することで作用する。 ^{[ 22 ]}この試験は、マッチング、ランダム化、盲検化されておらず、同時期のプラセボ/偽薬対照群もなかったが、主要評価項目の評価では、治療を受けた子供たちのLINCLの進行が遅くなったことが示唆されている。^{[ 23 ]}

研究者らは、JNCLに共通する神経学的欠損は小脳のAMPA受容体の過剰活性化によるものだと考えている。この仮説を検証するため、研究者らは罹患マウスにAMPA拮抗薬を投与した。拮抗薬投与後、罹患マウスの運動能力は著しく改善し、JNCLの神経学的欠損はAMPA受容体の過剰活性化によるものだという仮説を裏付けた。この研究は、最終的にはヒトのJNCLの神経学的欠損を軽減するのに役立つ可能性がある。^{[ 24 ]}

2006 年 11 月、FDA の承認を受けた後、神経外科医のネイサン・セルデン、小児科医のボブ・スタイナー、オレゴン健康科学大学のドーンベッカー小児病院の同僚らは、歩行と会話能力を失ったバッテン病の 6 歳の子供、ダニエル・カーナーの脳に精製された神経幹細胞を注入する臨床研究を開始した。この患者は、パロアルトのバイオテクノロジー企業であるStemCells Inc.の幹細胞製品を注入された 6 人の患者のうちの最初の患者であった。これらは、ヒトの脳への胎児幹細胞の史上初の移植であると考えられている。^{[ 25 ]} 12 月初旬までに、子供は家に帰れるほど回復し、いくつかの言語の回復の兆候が報告された。^{[ 26 ]}しかし、第 I 相臨床試験の主な目的は、移植の安全性を調査することであった。全体として、第I相試験データでは、ヒト神経幹細胞を脳内の複数の部位に直接移植する高用量投与と、それに続く12ヶ月間の免疫抑制療法が、試験に参加した6人の患者全員によく耐容されたことが示された。^{[ 27 ] [ 28 ]}移植後の患者の医学的、神経学的、および神経心理学的状態は、疾患の通常の経過と一致しているように見えた。^{[ 28 ]}

2010年、シェリーとジム・フローレス夫妻はバッテン病研究史上最大の寄付となる200万ドルを寄付し、ビヨンド・バッテン病財団は、テキサス小児病院のジャン・アンド・ダン・ダンカン神経研究所に所属するイタリア人研究者のバラビオ博士、サルディエッロ博士、およびその同僚のために研究室を設立するために50万ドルを寄付した。

2011年、ロチェスター大学でバッテン病の治療に関する最初の対照臨床試験が開始されました。この試験には、病気の進行を遅らせることを期待して、病気の兆候が現れている30人の患者が参加しました。^{[ 28 ] [ 29 ]}

2013 年 11 月、コーネル大学ワイル医科大学は、遺伝子導入ベクターの安全性研究の参加者の募集を開始しました。これは、非ランダム化安全性および有効性試験として説明されています。2014 年 3 月にロチェスター大学が開始した試験の一環として、ミコフェノール酸モフェチルは、遺伝子導入ベクターを使用してその有効性と安全性を判断するためにテストされています。^{[ 30 ] [ 29 ] [ 31 ]}

2019年4月、Haneyらは脳可溶性リソソーム酵素TPP1を投与して疾患を治療した。その結果、治療後の晩期乳児型神経セロイドリポフスチン症（LINCL）マウスの生存率が上昇した。また、治療により、生理食塩水のみを投与したマウスと比較して、神経細胞の損傷や死につながる一般的な副作用である神経炎症が減少した。 ^{[ 32 ]}

バッテン病のような複雑な疾患では、疾患の複数の側面を同時に治療する方が、一つの側面のみに焦点を当てる治療法よりも効果が高い可能性がある。「複数の治療戦略を用いることで、神経変性疾患の患者にさらなる利益をもたらす可能性があるが、このアプローチの利点は、併用療法によって生じる可能性のある追加の副作用と慎重に比較検討する必要がある」と研究者らは述べている。医療チームはまた、「過去20年間、バッテン病コミュニティの科学者と臨床医は、効果的な治療法への進歩を前例のないペースで実現するためのツールが整備されるよう尽力して​​きた」と指摘した。「バッテン病研究における最近の進歩は、効率的で標的を絞った治療法が間もなく利用可能になるという希望を与えている」と研究者らは述べ、「バッテン病研究コミュニティは、協力することでいかに効果的かつ効率的な希少疾患研究が達成できるかを示すモデルになりつつある」と付け加えた。

英国では、バッテン病家族協会CIO（BDFA）が2001年に登録慈善団体となり、2023年にCIOとなった。 ^{[ 33 ] [ 34 ]}その使命は「バッテン病の影響を受けるすべての人々が、治療法が見つかるまで、人生を最大限に生き、必要なケアとサポートを受けられるようにすること」である。^{[ 35 ]}慈善団体バッテン・ファイターズ・フォーエバー（BFF）は、この病気を患う2人の子供を持つ家族によって設立され、「バッテン病患者の治療とケアを支援するための意識向上と資金調達、およびバッテン病の子供の家族への支援」に重点を置いている。^{[ 36 ] [ 37 ]}

• ライソソーム蓄積症
• パーシバル・エヴェレットによる2020年の小説『テレフォン』には、バッテン病と診断された登場人物が登場する。

• NINDSにおけるバッテン病
• GeneReviews/NCBI/NIH/UWの神経セロイドリポフスチン症に関する項目
• Batten FE、Mayou MS (1915)。「黄斑変性を伴う家族性脳変性症」。英国王立医学会紀要。8 (眼科部門): 70–90。doi : 10.1177/003591571500801624。PMC 2003604。PMID 19978990。