ワラー退化

ワラー変性は、神経線維が切断または圧迫されたときに発生する能動的な変性プロセスであり、損傷部位より遠位の軸索部分（ほとんどの場合、ニューロンの細胞体から遠い部分）が変性します。^{[ 1 ]}「ワラー様変性」として知られる、関連する後退または逆行性変性プロセスは、多くの神経変性疾患、特に筋萎縮性側索硬化症（ALS）やアルツハイマー病など軸索輸送が障害される疾患で発生します。^{[ 2 ]}初代培養研究では、必須軸索タンパク質NMNAT2の十分な量の供給の失敗が重要な開始イベントであることが示唆されています。^{[ 3 ] [ 4 ]}また、脊髄損傷の治療効果を判断するためにブタモデルで研究されている潜在的な臨床治療である不可逆的電気穿孔が、腰部神経根のワラー変性に寄与していることもいくつかの研究で判明しています。^{[ 5 ]}

ワラー変性は、末梢神経系（PNS）と中枢神経系（CNS）の両方で軸索損傷後に発生します。これは、損傷部位より遠位の軸索部分で発生し、通常は 損傷後24～36時間以内に始まります。変性前は、軸索の遠位部分は電気的に興奮性を維持する傾向があります。損傷後、軸索骨格は崩壊し、軸索膜は破れます。軸索変性に続いて、ミエリン鞘の分解とマクロファージの浸潤が起こります。マクロファージは、シュワン細胞とともに、変性による残骸を除去する役割を果たします。^{[ 6 ] [ 7 ]}

シュワン細胞は軸索の喪失に反応してミエリン鞘を押し出し、ミエリン遺伝子のダウンレギュレーション、脱分化、増殖します。最終的に管状構造（ビュングナー帯）に整列し、再生線維を誘導する表面分子を発現します。^{[ 8 ]}損傷後4日以内に、病変に近い神経線維の末端からこれらの管に向かって芽が伸び、これらの芽は管内のシュワン細胞によって産生される成長因子に引き寄せられます。芽が管に到達すると、管内に成長し、 1日に約1mmずつ前進し、最終的に標的組織に到達して再神経支配します。例えば、隙間が広すぎる場合や瘢痕組織が形成されている場合など、芽が管に到達できない場合は、手術によって芽を管内に誘導することができます。末梢神経系では再生が効率的で、末梢神経終末に近い部位で病変が発生した場合はほぼ完全に回復します。しかし、脊髄では回復はほとんど見られない。重要な違いの一つは、脊髄を含む中枢神経系では、ミエリン鞘はシュワン細胞ではなくオリゴデンドロサイトによって産生されるということである。

ウォラー変性は、オーガスタス・ヴォルニー・ウォラーにちなんで名付けられました。ウォラーは1850年にカエルの舌咽神経と舌下神経を切断する実験を行いました。そして、脳幹の細胞体から分離された損傷部位からの末梢神経を観察しました。^{[ 6 ]}ウォラーは、彼が「髄質」と呼んだミエリンがさまざまなサイズの別々の粒子に崩壊する様子を記述しました。変性した軸索は染色可能な液滴を形成し、それによって個々の神経線維の経路を研究することが可能になりました。

ほとんどの損傷反応には切断された部分の再封鎖を促進するカルシウム流入シグナル伝達が含まれますが、軸索損傷は最初に急性軸索変性（AAD）を引き起こします。これは、損傷後30分以内に近位端（細胞体に近い部分）と遠位端が急速に分離する現象です。^{[ 9 ]}分離後、両末端にジストロフィー球状構造が形成され、切断された膜が封鎖されます。^{[ 10 ]}遠位セグメントでは短い潜伏期があり、その間は電気的に興奮可能で構造的に無傷のままです。^{[ 11 ]}その後、軸索膜の腫脹を伴う変性が起こり、最終的にはビーズ状の軸索球状体が形成されます。このプロセスは 末梢神経系では約24時間、中枢神経系ではより長くかかります。軸索膜変性につながるシグナル伝達経路は現在十分に解明されていません。しかし、このAADプロセスはカルシウム非依存性であることが研究で示されています。^{[ 12 ]}

軸索膜の変性後に、軸索細胞骨格と内部小器官の顆粒状崩壊が起こる。初期の変化には、損傷部位の 傍節領域へのミトコンドリアの蓄積が含まれる。小胞体は分解し、ミトコンドリアは膨張して最終的に崩壊する。微小管の脱重合が起こり、すぐに神経フィラメントと他の細胞骨格成分の分解が続く。崩壊はユビキチンとカルパインプロテアーゼ（カルシウムイオンの流入によって引き起こされる）に依存しており、軸索変性は以前の誤解とは異なり、受動的なプロセスではなく能動的なプロセスであることを示唆している。^{[ 13 ]}こうして軸索は完全に断片化する。分解速度は損傷の種類に依存し、また中枢神経系では末梢神経系よりも遅い。分解速度に影響を与えるもう一つの要因は軸索の直径である。軸索が太いほど細胞骨格の分解に時間がかかり、したがって変性にもより長い時間を要する。

ミエリンは、軸索を包み込んで絶縁するリン脂質膜です。末梢神経系ではシュワン細胞によって、中枢神経系ではオリゴデンドロサイトによって産生されます。ミエリンの除去は、軸索変性に続くワラー変性の次の段階です。ミエリン残骸の除去は、末梢神経系と中枢神経系で異なります。末梢神経系は中枢神経系に比べてミエリン残骸の除去がはるかに速く効率的であり、この違いの主な原因はシュワン細胞です。もう1つの重要な側面は、2つのシステムにおける血液組織関門の透過性の変化です。末梢神経系では、遠位断端全体で透過性が上昇しますが、中枢神経系では関門の破壊は損傷部位のみに限られます。^{[ 12 ]}

再生は変性の後に起こります。末梢神経系（PNS）の再生は速く、1日に最大1ミリメートルの速度で再生します。^{[ 22 ]}適切な再神経支配を可能にするために移植が必要になる場合もあります。これは、シュワン細胞が成長因子を放出することによってサポートされます。中枢神経系（CNS）の再生ははるかに遅く、ほとんどの脊椎動物種ではほとんど見られません。この主な原因は、ミエリン残骸の除去の遅れである可能性があります。CNSまたはPNSに存在するミエリン残骸には、いくつかの阻害因子が含まれています。CNSにミエリン残骸が長期間存在すると、再生が妨げられる可能性があります。^{[ 23 ]}中枢神経系の軸索再生能力が速いイモリで行われた実験では、視神経損傷のワラー変性に平均10～14日かかることがわかりました。これは、除去が遅いと再生が阻害されることをさらに示唆しています。^{[ 24 ]}

C57BL/ Wld ^s系統のマウスはワラー変性が遅延しており^{[ 29 ]}、そのため、さまざまな細胞型の役割と、その根底にある細胞および分子プロセスを研究することができる。このプロセスの現在の理解は、Wld ^{s系統のマウスの実験によって可能になった。この変異は、}英国の実験動物生産会社であるハーラン・オラックのマウスで最初に発生した。Wld s変異は、マウス染色体4で発生する常染色体優性変異である^{[ 30 ] [ 31 ]。}この遺伝子変異は、自然に発生する85kbのタンデム三重化である。変異領域には、ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ1（NMNAT1）とユビキチン化因子e4b （UBE4B）という2つの関連遺伝子が含まれている。18個のアミノ酸をコードするリンカー領域も変異の一部である。^{[ 7 ]} Wld ^Sタンパク質の保護効果は、NMNAT1 領域の NAD ⁺合成活性部位によるものであることが示されている。^{[ 32 ]}

生成されたタンパク質は核内に局在し、軸索ではほとんど検出されないが、研究によると、その保護効果は軸索および終末区画におけるその存在によるものであることが示唆されている。^{[ 33 ] [ 34 ] Wld S}タンパク質によって提供される保護はニューロン固有のものであり、周囲の支持細胞にはなく、軸索を局所的に保護するだけであり、細胞内経路がワラー変性を媒介する原因であることを示している。^{[ 35 ] [ 36 ]}

ウォラー変性経路は、ステリルアルファおよびTIRモチーフ含有1（SARM1）タンパク質がウォラー変性経路で中心的な役割を果たしていることが発見されたことで、さらに解明された。この遺伝子は、ショウジョウバエの^{突然変異スクリーニングで最初に同定され、その後、マウスでその相同遺伝子をノックアウトすると、切断された軸索がWld S}と同等の強力な保護を受けることが示された。^{[ 42 ] [ 43 ]}

SARM1は、 NAD ⁺から環状ADPリボース（cADPR）の合成と加水分解を触媒し、ADPリボースへと変換します。^{[ 44 ]} SARM1の活性化は、損傷した軸索の遠位部でNAD ⁺レベルの急速な低下を局所的に引き起こし、その後、軸索は変性します。 ^{[ 45 ]}このNAD ^{+レベルの低下は、後にSARM1の}TIRドメインが固有のNAD ⁺切断活性を持つことによるものであることが示されました。 ^{[ 46 ]} SARM1タンパク質は、ミトコンドリア局在シグナル、アルマジロ/HEATモチーフからなる自己阻害性のN末端領域、多量体化に関与する2つの不活性αモチーフ、および酵素活性を持つC末端Toll/インターロイキン-1受容体の4つのドメインを持っています。^{[ 46 ] SARM1の活性化は、NAD +}レベルを低下させ、ワラー変性経路を開始させるのに十分です。 ^{[ 45 ]}

SARM1 の活性は、生存因子NMNAT2の保護的性質を説明するのに役立ちます。NMNAT 酵素は、SARM1 を介した NAD ⁺の枯渇を防ぐことが示されているからです。^{[ 47 ]}この関係は、通常は生存できない NMNAT2 を欠損したマウスが SARM1 の欠失によって完全に救済されるという事実によってさらに裏付けられており、NMNAT2 の活性が SARM1 の上流にあることを示しています。^{[ 48 ]} MAP キナーゼ経路などの他の変性促進シグナル伝達経路は、SARM1 の活性化と関連付けられています。MAPK シグナル伝達は NMNAT2 の喪失を促進し、それによって SARM1 の活性化を促進することが示されていますが、SARM1 の活性化は MAP キナーゼカスケードも引き起こすため、何らかのフィードバックループが存在することを示しています。^{[ 49 ] [ 50 ]} Wld ^S変異の保護効果の説明の一つは、通常ソマに局在する NMNAT1 領域が不安定な生存因子 NMNAT2 の代わりに、WldS タンパク質の N 末端 Ube4 領域が軸索に局在すると SARM1 の活性化を防ぐというものである。Wld ^{S軸索の生存率向上は、NMNAT2 と比較して Wld S}のターンオーバーが遅いためであるという事実は、SARM1 ノックアウトがより長い保護をもたらす理由を説明するのにも役立つ。SARM1 は阻害活性に関係なく完全に不活性になるのに対し、Wld ^Sは最終的に分解されるからである。SARM1 経路がヒトの健康に及ぼす可能性のある影響は、外傷性脳損傷を示す動物モデルで見出されるかもしれない。Wld ^Sに加えてSarm1 の欠失を持つマウスは、損傷後の軸索損傷が減少するからである。^{[ 51 ]} NMNAT2 の特定の変異は、ワラー変性メカニズムを 2 つの神経疾患に関連付けている。

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）におけるワラリアン変性