抗MAG末梢神経障害

抗MAG末梢神経障害は、健康な神経系を維持する特定の細胞を本人の免疫系が攻撃する特定のタイプの末梢神経障害です。これらの細胞が抗体によって破壊されると、周囲の神経細胞が機能を失い始め、感覚機能と運動機能の両方に多くの問題を引き起こします。具体的には、ミエリン関連糖タンパク質（MAG）に対する抗体がシュワン細胞を損傷します。この障害は末梢神経障害患者のわずか10％に発生しますが、罹患した人は、筋力低下、感覚障害、および手の震えや歩行障害の形で始まるその他の運動障害などの症状を示します。 ^{[1] [2]} ただし、筋力を強化するための単純な運動から、このタイプの末梢神経障害の患者の機能を改善することが示されている標的薬物治療まで、複数の治療法があります。 ^[3]

ミエリンはニューロン細胞の重要な部分であり、ニューロンの活動電位がより速く、より一貫して伝わることを可能にする絶縁体を提供します。絶縁体を提供するために、密接に対向する複数の層の膜が軸索の周囲に巻き付けられています。電気絶縁体として機能することで、軸索の伝導能力が大幅に高速化され、活動電位が非常に速い速度で伝わるようになり、場合によっては約15倍速くなります。この能力により、神経系はメッセージをより速く、より正確に送信できます。通常、髄鞘が形成されている細胞のミエリン鞘が破壊されると、活動電位が漏れるようになります。これは、欠陥のある電線が回路内で電気を漏らすのと同じです。これにより、それらの神経に沿って送信されるメッセージが遅くなり、正常な機能が妨げられます。^[4]

シュワン細胞は、ニューロンのミエリン鞘を作り、維持する末梢神経系の細胞です。これらは末梢神経系のグリア細胞であり、それらが機能する軸索の周囲に位置しています。これらの細胞が損傷すると、ミエリン鞘の変性が起こり、必然的に神経系の伝達に問題が生じます。^[4]

ミエリン関連糖タンパク質（MAG）は、末梢神経系の神経細胞のミエリンを作るシュワン細胞に特有の糖タンパク質です。ラットMAG遺伝子のクローニングによる研究では、これがI型膜貫通タンパク質であり、細胞膜の内側と外側の両方の領域を含むことが示されています。この糖タンパク質の発現はミエリン形成細胞に非常に特異的であり、中枢神経系の軸索の初期発達に機能するために、髄鞘形成プロセスの非常に早い段階で始まります。しかし、成熟した動物でも発現は比較的高いままであり、これは形成だけでなく維持にも関連していることを示唆しています。^[5]

ノックアウトマウス、つまりMAG遺伝子を除去したマウスを使った研究では、この糖タンパク質がミエリン形成に大きく関与していることが示されていますが、 MAGがなくても末梢神経系の初期発達は比較的正常であることも示されています。しかし、ノックアウトマウスは一般的に多くの運動障害を示しますが、加齢とともに髄鞘軸索の変性により、鞘の維持にこれらの糖タンパク質が必要であることが示唆されています。^[5]

MAG が髄鞘形成に影響を及ぼす正確なメカニズムや経路はまだ不明ですが、研究によると、MAG は外部からの活性化によってシグナル伝達カスケードを開始する受容体の役割を果たしているようです。また、MAG は軸索表面の受容体にリガンドとして結合することが示されており、これは髄鞘形成を活性化する外部刺激が、これらの糖タンパク質が結合している神経細胞から来ることを示唆しています。^[5]

抗体は体内で生成され、ミエリン関連糖タンパク質を攻撃してその機能を阻害します。これらの抗体は糖タンパク質の外部ドメインに結合し、他のシグナル伝達を阻害することがわかっています。これらのタンパク質は、最終的にシュワン細胞がミエリンを生成するさまざまなシグナルカスケードで重要なので、これらの抗体は基本的にミエリン生成を阻止し、神経障害を引き起こします。しかし、これらの抗体が生成される実際の原因については、まだ多くの議論があります。アミロイドーシスの患者は、通常、ある種の神経障害につながる抗MAG抗体の上昇を経験するため、これらの抗体がさまざまな形態のアミロイドーシスに関連していることを示唆する研究がいくつかあります。ただし、これは抗体生成の背後にあるメカニズムに関する証拠を提供していません。^{[1] [5] [6]}

この病気の患者は、多くの感覚および筋肉の症状を示します。ほとんどの患者は、感覚失調症、つまりさまざまな四肢の感覚喪失と、通常はつま先と指から始まり内側に広がる軽度から中程度の筋力低下を伴います。ほとんどの患者は、四肢の軽度から中程度の震えも示し、病気の進行とともに震えが強くなります。^[1]

病気が進行し、末梢神経系のミエリン鞘がさらに損傷すると、より重篤な症状が現れます。これらの症状は、患者が通常の作業を行うことを妨げる衰弱性の振戦、四肢の完全な感覚喪失、場合によっては広範囲の筋萎縮として現れることがあります。^[7]

このタイプの神経障害の検出は、主に抗体の存在を検出することに集中しています。なぜなら、抗体が病気の主な原因だからです。抗MAG抗体は、さまざまな種類のアッセイを使用して患者の血清で簡単に検出できますが、主にELISAが最も効果的であることが示されています。^{[1] [8]また、}脳脊髄液タンパク質の上昇やIgMモノクローナル抗体レベルの上昇 など、さまざまな生物学的指標もあります。これらは、患者から血清を採取するか、脊髄穿刺から脊髄液を採取してアッセイまたはブロットを使用して検査することもできます。 ^[1]

この病気と闘うための薬物療法や治療法は存在するが、その多くは効果がないことが証明されている。^[要出典]

免疫療法は一部の患者では軽度の症状の緩和に効果があるが、ステロイド、免疫抑制剤、化学療法、静脈内 免疫グロブリン療法などの従来の治療法は、全体的にはほとんどの患者に効果がない。そのため、より新しく斬新な治療法の開発が必要となっている。^{[1] [9]}

クロラムブシルは免疫抑制剤としてよく使用されるため、通常は白血病の治療に使用される化学療法薬であり、プレドニゾンは免疫抑制剤として特に効果的であることがわかっているステロイドです。この薬の組み合わせは、ほとんどの患者にほとんどまたはまったく効果がありませんが、少数の患者では震えの軽減などのわずかな改善が見られます。ただし、この組み合わせはより重篤な症例ではあまり効果的ではなく、長期治療とは見なされていません。^[1]

シクロホスファミドはリンパ腫の治療によく使用される薬で、細胞の成長を遅らせたり止めたりする働きがあります。また、さまざまな病気や症状に対する体の免疫反応を低下させることで免疫抑制剤としても機能します。この薬は、抗MAG神経障害の患者に、感覚喪失を軽減し、数か月で生活の質を向上させることで大きな改善をもたらすことがわかっています。ただし、この治療には癌のリスクがあるため、定期的には使用されていません。^[1]

フルダラビンは、通常、造血悪性腫瘍の治療に使用される薬剤であり、免疫抑制剤として作用する。神経障害患者の症状を大幅に改善することが実証されているが、研究が不足しているため、定期的には使用されていない。また、患者の状態を安定させるには治療に1年かかるため、潜在的な毒性の危険性もある。 ^[1]

静脈内免疫グロブリンは、静脈から投与される血液製剤です。さまざまな免疫不全や自己免疫疾患の治療に使用されます。さまざまなタイプの疾患に効果があることが証明されていますが、抗MAG神経障害の治療にこの技術が有望であることを示す研究はありません。^[要出典]

リツキシマブは、抗MAG末梢神経障害の治療において最も有望な薬剤の1つと考えられています。この薬剤は、主にB細胞の表面に存在するタンパク質に対する抗体であり、結合するとB細胞を破壊します。この薬剤は、リンパ腫や移植拒絶反応だけでなく、多くの自己免疫疾患の治療薬として使用されています。免疫系を抑制する能力があるため、シュワン細胞上の必要な糖タンパク質を標的とする細胞を破壊することを期待して、抗MAG神経障害の治療に使用されています。患者の研究では、ほとんどの患者が治療開始から数ヶ月以内に感覚および運動能力の顕著な向上を経験することが示されています。^[1] ただし、長期研究では、リツキシマブによる治療が多くの免疫の問題を引き起こす可能性があることが示されています。ほとんどの免疫抑制剤と同様に、通常は免疫系によって簡単に撃退される他の感染症や疾患が定着するリスクがあります。研究によると、長期治療後、患者はこれらの問題の多くを経験し、神経障害の軽減も見られることが示されています。これにより、この薬の安全性プロファイルと治療としての全体的な有効性に関するさらなる研究が行われるようになりました。^{[10] [11]}

残念ながら、最近の研究では、「リツキシマブはIgM抗MAG脱髄性神経障害患者のISSの改善には効果がない」と結論付けられています。^[12]

現在の研究は、主に治療オプションの決定に焦点を当てています。これは、前述の薬剤を使用した臨床試験や、機能喪失を遅らせる新しい治療技術を通じて研究されてきました。研究されている薬剤のほとんどは、シュワン細胞の損傷を防ぐことを期待して抗体やその他の要素を攻撃できる免疫抑制剤です。これにより、理想的には、末梢 神経線維の髄鞘形成の喪失を防ぐことができます。^[13]