慢性疾患に伴う貧血

慢性疾患貧血（ACD）^{[ 1 ] [ 2 ]}または慢性炎症貧血^{[ 3 ]}は、慢性感染症、慢性免疫活性化、悪性腫瘍に見られる貧血の一種です。これらの病態はすべてインターロイキン-6の上昇を引き起こし、これが肝臓からのヘプシジン産生と放出を刺激します。ヘプシジン産生と放出は、腸管および鉄貯蔵細胞（マクロファージなど）からの鉄の排出を制御するタンパク質であるフェロポーチンを阻害します。その結果、循環鉄レベルが低下します。赤血球生成の低下など、他のメカニズムも関与している可能性があります。炎症性貧血[ ^{4 ]}または炎症反応性貧血^{[ 5 ]としても知られて}います。

慢性疾患に伴う貧血は通常軽度ですが、重度になることもあります。通常は正球性ですが、小球性になることもあります。^{[ 6 ]}慢性疾患に伴う貧血と食事性鉄欠乏症の両方が存在すると、より重度の貧血になります。

貧血はヘモグロビン（Hb）濃度によって定義される。

• 男性の場合、13.0 g/dL（130 g/L）未満
• 女性の場合、11.5 g/dL（115 g/L）未満

炎症性サイトカイン、特にIL-6 ^{[ 7 ]}に反応して、肝臓はヘプシジンを大量に産生する。ヘプシジンは、細胞膜上のフェロポーチン分子の内在化を増加させ、鉄貯蔵庫からの放出を防ぐ。炎症性サイトカインは、フェロポーチン発現の低下や、骨髄のエリスロポエチンに対する反応能力を低下させることで赤血球生成を直接的に抑制するなど、鉄代謝の他の重要な要素にも影響を与えると考えられる。

ヘプシジンとその鉄代謝における機能が最近発見される以前は、慢性疾患に伴う貧血は、複雑な炎症性変化の連鎖の結果であると考えられていました。しかし、ここ数年で、多くの研究者は、ヘプシジンが慢性炎症性貧血を引き起こす中心的な役割を担っていると考えるようになりました。ヘプシジンは、この病態に対する統一的な説明を提供し、ヒトの鉄代謝とヘプシジン機能に関する最近の記述はこの見解を反映しています。^{[ 8 ]}

鉄隔離の影響に加えて、炎症性サイトカインは白血球の産生を促進します。骨髄は、同じ前駆幹細胞から白血球と赤血球の両方を産生します。したがって、白血球の増加は、赤血球に分化する幹細胞の数を減少させます。この効果は、エリスロポエチンレベルが正常であっても、またヘプシジンの影響とは別に、炎症性貧血で見られる赤血球生成と赤血球産生の低下の重要な追加原因である可能性があります。ただし、炎症中にヘモグロビンレベルの低下に寄与する他のメカニズムもあります。(i) 炎症性サイトカインは骨髄の赤血球前駆細胞の増殖を抑制します。^{[ 9 ]} (ii) 炎症性サイトカインは腎臓からのエリスロポエチン（EPO）の放出を阻害します。(iii) 循環赤血球の生存時間が短縮されます。^{[ 10 ]}

IL-6 以外の炎症性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子-α (TNF-α) およびインターロイキン-1 (IL-1) は、赤芽球前駆細胞の増殖を減少させ、赤芽球前駆細胞のアポトーシスを促進し、腎臓のエリスロポエチン産生を鈍化させることにより、赤血球生成をさらに阻害します。炎症はまた、酸化損傷および貪食クリアランスの亢進により赤血球の寿命を短縮する可能性があります。これらの効果は、ヘプシジンによる鉄隔離と相まって、慢性疾患の特徴的な正球性 (または時には小球性) 貧血を引き起こします。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

短期的には、これらの変化の全体的な効果はおそらくプラスです。体内の細菌性病原体からより多くの鉄を遠ざけることができ、同時に感染と戦うための免疫細胞をより多く生成することができます。ほとんどすべての細菌は生存と増殖のために鉄に依存しています。しかし、炎症が続くと、鉄貯蔵量のロックアップの影響は、骨髄の赤血球生成能力を低下させることです。これらの細胞は、酸素を運搬するために必要な大量のヘモグロビンに鉄を必要とします。^{[ 14 ]}

慢性疾患に伴う貧血は、非感染性の炎症が原因となる場合もあるため、今後の研究では、ヘプシジン拮抗薬がこの問題の治療に有効かどうかを検討していくことになるだろう。

慢性疾患に伴う貧血は、腫瘍性疾患や非感染性炎症性疾患によっても引き起こされる可能性がある。^{[ 6 ]}腫瘍性疾患にはホジキン病、肺癌、乳癌などがあり、非感染性炎症性疾患にはセリアック病、^{[ 15 ]}関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎などがある。

現在理解されている慢性疾患に伴う貧血は、少なくともある程度は、エリスロポエチン産生の低下によって貧血が生じる腎不全に伴う貧血や、赤血球生成を阻害する副作用を持つ薬剤（ HIV感染症の治療薬であるAZTなど）によって引き起こされる貧血とは区別される。言い換えれば、慢性疾患患者に見られる貧血すべてを慢性疾患に伴う貧血と診断すべきではない。一方で、これらの例はいずれも、この診断の複雑さを示している。HIV感染症自体が慢性疾患に伴う貧血を引き起こす可能性があり、腎不全もまた、慢性疾患に伴う貧血を引き起こす炎症性変化につながる可能性がある。

鉄欠乏性貧血と慢性炎症性貧血を確実に区別できる単一の検査法はないが、示唆的なデータが得られる場合もある。

• 鉄欠乏を伴わない慢性炎症性貧血では、フェリチンは正常または高値であり、これは鉄が細胞内に隔離され、フェリチンが急性期反応物質として産生されていることを反映している。鉄欠乏性貧血（IDA）では、フェリチンは低値である。^{[ 6 ]}
• 一部の検査機関やガイドラインでは、鉄隔離と鉄欠乏を区別するために数値的な閾値を使用しています。血清フェリチン値が100 ng/mLを超える場合は炎症性鉄隔離パターンを支持する傾向があり、慢性疾患の貧血ではトランスフェリン飽和度が一般的に10～20%で総鉄結合能（TIBC）が正常または低値です。フェリチン値が30～50 ng/mL未満の場合は、併存する鉄欠乏がより強く示唆され、原因として鉄欠乏の評価を促す必要があります。^{[ 16 ]}
• TIBCは鉄欠乏症では高値を示し、これは鉄結合を促進するためにトランスフェリンの産生が増加することを反映している。一方、慢性炎症性貧血ではTIBCは低値または正常値を示す。

慢性疾患に伴う貧血の患者の多くは、検査で鉄欠乏の兆候も示します。体内の鉄が不足しているにもかかわらず、これらの患者の貧血の根本原因は鉄の喪失ではなく炎症です。このニュアンスにより、鉄欠乏が貧血の根本原因である鉄欠乏性貧血と誤診されることが頻繁にあります。^{[ 17 ]}

慢性疾患に伴う貧血の理想的な治療法は、慢性疾患そのものをうまく治療することであるが、これはめったに実現できない。

慢性腎疾患^{[ 18 ]}および炎症性腸疾患（IBD）^{[ 19 ] [ 20 ]}における貧血に対して、非経口鉄剤の使用が増加している。IBD関連貧血の治療に静脈内（IV）鉄剤を投与された患者は、経口鉄剤を投与された患者よりも17%効果が得られる可能性が高く、副作用のために早期に治療を中止する可能性が61%低い可能性があるという、確実性の低いエビデンスがある^{[ 21 ]} 。しかし、IV鉄剤の種類によって、効果と有害性の両方の程度が影響を受ける可能性がある。中程度の確実性のエビデンスでは、IVフェリックカルボキシマルトース治療は、IV鉄スクロース製剤よりも貧血を改善する可能性が25%高いことが示唆されている^{[ 21 ]}。フェリックカルボキシマルトース治療では、出血、電解質枯渇、心停止などの重篤な副作用のリスクが高くなる可能性があるが、このエビデンスの確実性は低い^{[ 21 ] 。}

赤血球産生を刺激するエリスロポエチン治療は、重度または持続性の貧血の治療に、単剤療法または静脈内鉄剤との併用療法として用いられることがあるが、費用がかさみ、その効果は不明確である。 ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ]}非常に不確実なエビデンスでは、エリスロポエチン単剤療法はプラセボよりも貧血を改善する可能性があることが示唆されている。^{[ 21 ]}静脈内鉄スクロース治療とエリスロポエチンを併用して治療することによる追加的な効果は明ら​​かではない。^{[ 21 ]}

赤血球生成刺激剤（ESA）は、慢性腎臓病や一部の化学療法関連貧血などの特定の臨床状況において、ヘモグロビン値を上昇させ輸血の必要性を減らすことができるため、明らかに適応となる。しかし、他の慢性炎症性疾患におけるESAの使用に関する試験では、効果はまちまちであり、ヘモグロビン目標値を高く設定すると血栓塞栓症や死亡のリスクが増加することが示されている。これらの理由から、ガイドラインでは、確立された適応外においてESAを検討する際には、リスクとベネフィットの個別評価、保守的なヘモグロビン目標値、慎重な投与を推奨している。^{[ 24 ] [ 25 ]}

一部の微生物の鉄へのアクセスを制限すると、その病原性が低下し、感染の重症度が軽減される可能性がある。慢性疾患による貧血患者への輸血は死亡率の上昇と関連しており、この概念を裏付けている。^{[ 23 ]}

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