志賀毒素

志賀毒素は、ラムダプロファージゲノムの一部であると考えられる遺伝子によって発現される、Stx1とStx2という2つの主要なグループを持つ関連毒素のファミリーです。^[1] この毒素は、志賀潔にちなんで命名されました。志賀は、志賀赤痢菌によって引き起こされる赤痢の細菌起源を初めて記述しました。[ 2 ]志賀様^毒素（ SLT ）は、大腸菌によって産生される類似または同一の毒素を指す歴史的な用語です。^[3]志賀毒素の最も一般的な発生源は、細菌のS. dysenteriaeと、血清型O157:H7、およびO104:H4を含む大腸菌のいくつかの血清型（志賀毒素原性またはSTEC）です。^{[4] [5]}

微生物学者は、志賀毒素を説明し、複数の独特な形態を区別するために多くの用語を使用します。これらの用語の多くは互換的に使用されます。

1. 志賀毒素1型および2型（Stx-1および2）は、一部の大腸菌株によって産生される志賀毒素です。Stx-1は志賀菌属のStxと同一であるか、1つのアミノ酸のみが異なります。^[6] Stx-2はStx-1と55%のアミノ酸相同性を共有しています。^[7]
2. 細胞毒素（Stx の古い表記）は広い意味で使用されます。
3. ベロ毒素/ベロ毒素（Stxの意味ではあまり使われない用語）は、Vero細胞のStxに対する過敏症に由来する。^{[8] [9] [10]}
4. 志賀毒素様毒素という用語は、志賀毒素と志賀毒素様毒素が同一であると理解される以前に生まれたもう1つの古い用語です。^[11]

この毒素は、1897年に赤痢菌を発見した志賀潔にちなんで名付けられました。^[2] 1977年、オンタリオ州オタワの研究者らは、赤痢菌が通常産生する志賀毒素を大腸菌の株で発見しました。[12] 大腸菌バージョンの毒素は、^培養されたベロ細胞（アフリカミドリザルの腎臓細胞）を殺す能力があるため、「ベロ毒素」と名付けられました。その後まもなく、ベロ毒素は志賀毒素との類似性から志賀様毒素と呼ばれるようになりました。

一部の研究者は、志賀毒素様毒素をコードする遺伝子は、毒素変換ラムダバクテリオファージ（H-19Bや933Wなど）に由来し、形質導入によって細菌の 染色体に挿入されたのではないかと示唆している。^[13]大腸菌の多様性に関する系統発生研究では、志賀毒素が大腸菌の特定の株に形質導入されることは比較的容易であった可能性があることが示唆されている 。これは、志賀菌自体が大腸菌の亜属であるためである。実際、伝統的に大腸菌と考えられている株のいくつか（この毒素を産生する株を含む）は、実際にはこの系統に属している。典型的な大腸菌よりも志賀赤痢菌に近いため、これらの株がS. dysenteriaeに似た毒素を産生することはまったく珍しいことではない。微生物学が進歩するにつれて、命名法の歴史的な変化（複数の場所で科学が徐々に進歩したために生じた）は、これらすべての分子を「異なる毒素」ではなく「同じ毒素のバージョン」として認識する方向に変わりつつあります。^{[14] ：2–3}

毒素が細胞に付着して侵入するには、細胞表面の非常に特殊な受容体が必要です。これらの受容体を持たない牛、豚、鹿などの種は、毒素産生細菌を何の悪影響もなく保有し、糞便中に排出し、そこから人間に感染する可能性があります。^[15]

志賀毒素を摂取した場合の症状には、腹痛や水様性下痢などがある。生命を脅かす重篤な症例では、出血性大腸炎（HC）が特徴的である。^[16]

この毒素は溶血性尿毒症症候群と関連している。対照的に、赤痢菌属は赤痢の原因となる赤痢菌エンテロトキシンも産生する可能性がある。

この毒素は、消化管、腎臓、肺などの小血管には効果がありますが、動脈や大静脈などの大血管には効果がありません。毒素の具体的な標的は、糸球体の血管内皮であると思われます。これは、腎臓の機能にとって重要な濾過構造です。これらの構造が破壊されると、腎不全に陥り、しばしば致命的で衰弱させる溶血性尿毒症症候群を発症します。志賀毒素による食中毒は、肺や神経系にも影響を及ぼすことがよくあります。

毒素のBサブユニットは、糖脂質グロボトリアオシルセラミド（Gb3）として知られる細胞膜成分に結合する。サブユニットBがGb3に結合すると、狭い管状の膜陥入が誘発され、細胞内への毒素受容体複合体^[17]の取り込みのための内向きの膜管の形成が促進される。これらの管は、宿主細胞への取り込みに不可欠である。^[18] 志賀毒素（非孔形成毒素）は、ゴルジ体ネットワークと小胞体（ER）を介して細胞質に輸送される。ゴルジ体から毒素はERに輸送される。その後、フューリン様プロテアーゼによる切断を経てA1サブユニットが分離される。一部の毒素受容体複合体は、これらのステップをバイパスし、細胞質ではなく核に輸送されるが、その影響は不明である。^[17]

志賀毒素は、悪名高い植物毒素リシンと同様のメカニズムによって、標的細胞内でのタンパク質合成を阻害する。^{[19] [20]}マクロピノソームを介して細胞内に入ると、^[21]ペイロード（Aサブユニット）がリボソームの60Sサブユニットの28S RNAから特定のアデニン核酸塩基を切断し、タンパク質合成を停止する。^[22]志賀毒素は主に血管の内層、血管内皮に作用するため、最終的に内層の破壊と出血が起こる。^{[説明が必要]}最初の反応は通常、血便である。これは、志賀毒素が通常、汚染された食物や水とともに摂取されるためである。^{[出典が必要]}

胃がんの標的治療には、細菌の志賀毒素を使用することができます。なぜなら、胃がんの腫瘍は志賀毒素の受容体を発現しているからです。この目的のために、非特異的な化学療法剤をBサブユニットに結合させて特異的にします。このようにして、治療中に腫瘍細胞のみが破壊され、健康な細胞は破壊されません。^[23]

この毒素は、A（分子量32000 Da）とB（分子量7700 Da）と呼ばれる2つのサブユニットから成り、AB ₅毒素の1つです。Bサブユニットは五量体で、宿主細胞上の特定の糖脂質、具体的にはグロボトリアオシルセラミド（Gb3）に結合します。^{[24] [25]} その後、Aサブユニットは内部に取り込まれ、2つの部分に切断されます。次に、A1成分がリボソームに結合し、タンパク質合成を阻害します。Stx-2は、Stx-1よりも約400倍毒性が強いことがわかっています（マウスのLD ₅₀で定量化）。

Gb3は、理由は不明だが、腎上皮組織に多く存在し、これが志賀毒素の腎毒性の原因となっている可能性がある。Gb3は中枢神経系のニューロンや内皮にも存在し、神経毒性を引き起こす可能性がある。^{[26] Stx-2は受容体GB3の発現を増加させ、神経}機能 障害を引き起こすことも知られている。^[27]

• 2011年ドイツ大腸菌感染症の発生
• コレラ毒素
• エンテロトキシン
• 百日咳毒素

• UniprotKB エントリ: stxA1 Q9FBI2、stxB1 Q7BQ98、stxA2 P09385、stxB2 P09386
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における Shiga+toxin
• 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の Shiga-Like+Toxin+I
• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Shiga-Like+Toxin+II
• トダールの細菌学オンライン教科書の「赤痢菌」
• 水谷 誠 (1999)。「いわゆる染色体ベロ毒素遺伝子は、実は欠陥のあるプロファージによって運ばれる」。DNA研究。6 (2 ) : 141–143。doi :10.1093/dnares/6.2.141。PMID 10382973  。