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分子生物学では、尿酸オキシダーゼ（UO ）は、ウリカーゼまたは因子非依存性尿酸ヒドロキシラーゼとしても知られ、細菌から哺乳類までほぼすべての種に見られる代謝酵素ですが、ヒト、類人猿、および特定の新世界ザルでは発現しておらず、偽遺伝子として存在します。尿酸を5-ヒドロキシイソウレートに酸化する反応を触媒します。[ 4 ]
尿酸オキシダーゼは、細菌から哺乳類まで、ほぼすべての生物に存在しますが、ヒト、類人猿、および一部の新世界ザルでは偽遺伝子であり、霊長類の進化の過程で失われました。[ 5 ]これは、プリン酸化の最終産物としてアラントインを 生成する代わりに、経路が尿酸で終わることを意味します。このため、ヒトと多くの霊長類は、他のほとんどの哺乳類よりも血中の尿酸レベルがはるかに高く、変動も大きくなります。[ 6 ]
尿酸オキシダーゼは、非相同な同機能酵素、つまり独立した進化起源を持ちながら同じ化学反応を触媒するタンパク質の存在を示す顕著な例である。
生命の3つのドメインすべてに存在する補因子を持たない尿酸オキシダーゼ（UOX）の他に、UOXとは進化的に関連しない同じ反応を触媒する他の細菌タンパク質が知られている。これらは、 FADとNAD+を補因子として使用する2つの異なるオキシダーゼ（HpxOとHpyOと命名）と、さらにシトクロムcタンパク質ドメインを含む1つの膜貫通タンパク質（PuuDと命名）である。 [ 7 ]
この酵素は、それぞれがタイプ2の銅結合部位を持つ可能性のある同一のサブユニットの四量体として存在する。[ 5 ]
尿酸オキシダーゼは、4つのサブユニット間の界面に4つの同一の活性部位を持つホモ四量体酵素です。A . flavus由来のUOは301個のアミノ酸残基からなり、分子量は33438ダルトンです。触媒作用に金属原子や有機補因子を必要としないという点で、他のオキシダーゼとは異なります。いくつかの生物の配列解析により、24個のアミノ酸が保存されており、そのうち15個が活性部位に関与していることが明らかになっています。
尿酸オキシダーゼは、尿酸をS-(+)-アラントインに変換する3つの酵素経路の最初の酵素です。尿酸が尿酸オキシダーゼによって5-ヒドロキシイソウレートに変換された後、5-ヒドロキシイソウレート（HIU）はHIUヒドロラーゼによって2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン（OHCU）に変換され、次に2-オキソ-4-ヒドロキシ-4-カルボキシ-5-ウレイドイミダゾリン脱炭酸酵素（OHCU脱炭酸酵素）によってS-(+)-アラントインに変換されます。HIUヒドロラーゼとOHCU脱炭酸酵素がないと、HIUは自発的にラセミアラントインに分解します。[ 9 ]
活性部位は尿酸（およびその類似体）と結合し、O 2と相互作用できるようにする。[ 10 ] X 線結晶構造解析によると、結合するのは尿酸の共役塩基であり、その後脱プロトン化されてジアニオンとなる。ジアニオンは、例えば Arg 176 やGln 228 との広範な水素結合によって安定化される。[ 11 ]酸素は尿酸ジアニオンから 2 つの電子を受け取り、一連の 1 電子移動を経て、最終的に過酸化水素と脱水素化された基質を生成する。脱水尿酸は水を加えて（水和して） 5-ヒドロキシイソ尿酸を生成する。[ 12 ]
尿酸オキシダーゼは、シアン化物イオンと塩化物イオンの両方によって阻害されることが知られています。阻害には、阻害剤と尿酸基質との間のアニオン-π相互作用が関与しています。[ 13 ]
遺伝学的には、ヒトにおける尿酸オキシダーゼ機能の喪失は、コドン33と187の2つのナンセンス変異と異常なスプライス部位によって引き起こされた。[ 14 ]
尿酸オキシダーゼ遺伝子発現の喪失はヒト上科動物にとって有利であったと提唱されている。なぜなら、尿酸は強力な抗酸化物質であり、一重項酸素やラジカルの除去剤だからである。尿酸が存在することで、体は酸化損傷から保護され、寿命が延び、年齢別の癌発生率が低下する。[ 15 ]
しかし、尿酸は炎症や危険シグナル伝達など、いくつかのプロセスにおいて複雑な生理的役割を果たしており[ 16 ]、現代のプリン体豊富な食事は高尿酸血症を引き起こす可能性があり、これは痛風の発症リスクの増加を含む多くの疾患と関連している[ 6 ]。
非ホジキンリンパ腫（NHL）、特にバーキットリンパ腫とB細胞急性リンパ性白血病（B-ALL）の小児は、化学療法による腫瘍細胞の破壊によって尿酸が放出され、腎尿細管と集合管に尿酸結晶が形成される腫瘍崩壊症候群（TLS）を発症することが多い。これは腎不全や死に至ることもある。TLSを発症するリスクが高い患者は、尿酸オキシダーゼの投与から恩恵を受ける可能性があることが研究で示唆されている。[ 17 ]しかし、ヒトは尿酸をアラントインに分解する経路の後続酵素であるHIUヒドロキシラーゼを欠いているため、尿酸オキシダーゼの長期療法はHIUの毒性作用により有害な影響を及ぼす可能性がある。[ 18 ]
尿酸値が高いとてんかんとの関連も指摘されている。しかし、マウスモデルでは、尿酸オキシダーゼを阻害すると脳の興奮性や発作への感受性が低下することがわかった。[ 19 ]
移植片対宿主病（GVHD）は、ドナーT細胞が宿主組織を破壊することによって引き起こされる、同種造血幹細胞移植（HSCT）の副作用であることが多い。尿酸はT細胞応答を増加させることが示されているため、臨床試験では、尿酸オキシダーゼを投与することで患者の尿酸値を下げ、結果としてGVHDの可能性を低下させることができることが示されている。[ 20 ]
尿酸オキシダーゼは、化学療法を受けている患者の急性高尿酸血症の治療薬として、タンパク質製剤（ラスブリカーゼ）として製剤化されている。尿酸オキシダーゼのPEG化形態であるペグロチカーゼは、従来の治療法に抵抗性を示す成人患者の慢性痛風の治療薬として、2010年にFDAの承認を受けた。[ 21 ]
UOは、マメ科植物の根粒で窒素固定が行われるウレイド経路においても必須酵素である。固定された窒素は代謝産物に変換され、根から植物全体に輸送されて、アミノ酸生合成に必要な窒素を供給する。
マメ科植物には2種類のウリカーゼが存在する。根には四量体型があり、根粒の非感染細胞には窒素固定に重要な役割を果たす単量体型がある。[ 22 ]