普遍的なストレスタンパク質

ユニバーサルストレスプロテインA
ラクトバチルス・プランタラム 由来のUspAタンパク質構造[1]
識別子
シンボル	lp_3663
パム	PF00582
ファム一族	ＨＵＰ
インタープロ	著作権
SCOP2	1mjh / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造: パム   構造 / ECOD   ＰＤＢ RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBサム 構造の概要 ＰＤＢ 3FG9 1JMV 3S3T

ユニバーサルストレスタンパク質（USP）ドメインは、細菌、古細菌、真菌、原生動物、植物に見られる保存された遺伝子のスーパーファミリーです。^[2]このドメインを含むタンパク質は、栄養飢餓、干ばつ、極端な温度、高塩分、脱共役剤、抗生物質、金属の存在など、多くの環境ストレス要因によって誘導されます。^[2]

これらのストレス因子が存在すると、Usp遺伝子がアップレギュレーションされ、細胞によって大量のUspタンパク質が生成されます。USP遺伝子の過剰生産により、生物はストレスにうまく対処できるようになりますが、そのメカニズムはほとんどわかっていません。しかし、USPはストレスに対処するのに役立つさまざまな遺伝子の発現を変化させます。^[3]

このスーパーファミリーの主な機能は、紫外線への曝露などの環境ストレスから生物を保護することです。紫外線は、 USPドメインを含む遺伝子を誘導して、 DNA、より一般的には細胞をさらなる損傷から保護します。^[2]細菌が飢餓状態にある間、USP遺伝子の発現が上昇すると、細胞の成長が停止し、代謝が促進されて栄養素の不足に適応します。^[2]

最近の研究は、このドメインを含むタンパク質が環境ストレスへの対処を超えた機能を持つことも示唆している。^[5] Nachinらは、大腸菌でUSPが接着や運動などの動作に関与していることを実証した。研究者らは、 UspEおよびUspCとして知られるUSP遺伝子を「ノックアウト」する手段を通じて、それぞれ遊泳不能および運動性の完全な欠如を示唆する結果を確認した。逆に、遺伝子UspFおよびUspGの変異体は遊泳能力が向上したことが示された。したがって、大腸菌内では、移動性はUSPにプラスにもマイナスにも影響される。これは、細胞全体にわたるUSPの影響がさまざまな理由で広範囲に及ぶ可能性があることを示している。

さらに、ハルモナス・エロンガーテには、TeaDと呼ばれるUSPがあり、細胞膜を介したエクトインの輸送における重要な調節因子として説明されています。 ^[6]これは、USPがいかに多用途であるかを示しています。その機能は、主にストレスの多い状況での生存率の向上を網羅していますが、必ずしもこれに限定されるわけではありません。

これらのタンパク質の遍在性は、このドメインが祖先種で進化したことを示唆するとともに、これらのタンパク質が生命の3つのドメインに今も存在するという明確な生物学的意義を強調しています。USP Aドメインは古代のタンパク質ファミリーの一部であったことが示唆されています。これは、多くの遠縁の生物の構造が類似しているためです。^[7] Aravindらは、広範な進化分析によりこれらの考えを確認しました。Aravindは、これらのタンパク質が、現存するすべての生命の最後の普遍的な共通祖先に存在し、多様化した、はるかに大きなタンパク質構造ファミリーの一部であると示唆しました。^[7] 元の機能は、シグナル伝達に関与するヌクレオチド結合ドメインであると示唆されています^[8]

USPドメインは多くの生物に広く分布しているため、これらのタンパク質の構造には大きな多様性があります。インフルエンザ菌の場合、UspAは細胞質に存在します。このタンパク質は、特徴的なαおよびβフォールド構造を持つ非対称二量体を形成します。細菌によって、 ATP 結合部位などの領域に違いがあります。^[2]この場合、UspAにはATP結合活性がありません。通常、USPは二量体を形成し、ヌクレオチド結合活性のドメインを持っています。しかし、非常に多様なグループであり、正確な構造がほとんどわかっていないことが多いため、各USPについてコメントすることはできません。これに加えて、UspAは細胞のさまざまな領域に存在する可能性があります。たとえば、この場合は細胞質にありました。他の場合は細胞膜にある可能性があります。 ^[9]

USPに関する研究の多くは細菌、特に大腸菌（K-12株）を対象に行われています。その結果、細菌のUSPドメインについては多くのことが分かっています。大腸菌には6つのUSPドメインファミリーがあり、1000種類以上のタンパク質に存在します。^[10] 6つのファミリーは、Usp A、-C、-D、-E、-F、-Gであり、異なる環境要因によって引き起こされ、多くの場合、さまざまなメカニズムを介して作用します。^[10]

UspA は細菌ゲノム内に広く存在するため、最もよく研​​究されている USP です。UspA は、特にテトラサイクリンへの曝露や高温など、多数のストレス要因に対する耐性に関係していますが、低温ショックには反応しません。UspA は、栄養素の飢餓後の大腸菌の回復に特に重要であると考えられています。^[2] 通常の成長条件下では、UspA は遺伝子発現に影響を与えないようです。しかし、炭素飢餓などのストレスの多い条件下では、UspA は遺伝子発現に全体的な影響を及ぼすことが示されています。遺伝子発現のこのような変化のメカニズムとして、UspAが DNA に結合することが提案されています。UspA が変異すると、大腸菌は紫外線による DNA 損傷に対してはるかに脆弱になります。^{[11] USP 応答は、} rpoS などの細菌に見られる他の多くのストレス応答とは無関係であることに注意することが重要です。^[12]

USPタンパク質の誘導は、代謝や成長の変化だけでなく、コロニーの表現型全体の変化にも関係していることが示されています。細菌コロニーは、バイオフィルムと呼ばれる構造物を形成することがあります。Zhangと同僚は、USPが潮間帯バイオフィルムの形成促進に関与している可能性があることを実証しました。^[13]彼らは、金属イオンや酸化ストレスを伴うストレスの多い状況では、バイオフィルムの表現型が形成されることを観察しました。これらのバイオフィルムを分析したところ、UspAのレベルが大幅に上昇していることがわかりました。Zhangは、これがバイオフィルム形成の誘導に関与している可能性があると示唆しています。UspAは、バイオフィルム生成に関与する遺伝子を上方制御するシグナル伝達プロセスに関与している可能性があると考えられています。^[12]このような発見により、USPは細胞の生存を確保するために非常に幅広いメカニズムを使用して作用していると考えられ始めています。

細菌では、USP遺伝子はRNAポリメラーゼ内のシグマ因子によって制御される。これには、単一のプロモーター領域に結合することで細菌のUspAの転写をアップレギュレーションするシグマ因子σ70が含まれる。遺伝子はモノシストロニック方式で制御される。^{[14]さらに、UspA、UspC、UspD、およびUspEは、定常期にRecAの制御によって過剰誘導される。RecAは、}損傷後の相同組換え によるDNA修復に関与することで知られている。その結果、4つのUspドメイン遺伝子はDNAの管理または保護を媒介していると考えられている。^[15]タンパク質によって示されるメカニズムが何であれ、USPドメインは多くの細菌種の生存に不可欠であると結論付けることができる。Gomesらは、リステリアにおけるUspA欠失が、 in vitroおよびin vivoでリステリアの生存とストレス応答を著しく損なうことを発見した。^[16]

USPドメイン遺伝子は、成長、DNA修復、細胞分裂に関与する多数のタンパク質によって制御されています。注目すべき正の調節は、 ppGpp、RecA、FtsZ依存性調節経路の作用を介して行われます。USPドメイン遺伝子は、FadRの負の制御下にも置かれています。 ^[17]

植物には何百ものUSPドメインと遺伝子が含まれています。これらの遺伝子は、干ばつなどの環境ストレスによって特に誘導されます。水分不足が発生すると、USPの作用によって生化学的変化が誘発されます。干ばつへの反応として、光合成による 炭素生産が減少し、エネルギー代謝も減少します。^[18]これらの作用は、エネルギー節約の増加につながるため発生すると考えられています。水制限条件は、生息地に応じて植物が定期的に対処する必要がある一般的な環境圧力です。これらの耐性表現型は、水が制限されているときに植物がエネルギーを節約できるようにするため、生存率が向上します。これは、光合成によるグルコース生成の鍵となります。^[18]

結核（TB）の原因となる感染性病原体である結核菌は、推定20億人の体内に生息しています。結核は、成長は遅いものの哺乳動物宿主内で肉芽腫と呼ばれる構造を形成して長く持続する潜伏状態に移行する能力があることで知られています。^[19]これらの肉芽腫構造は、さまざまな細胞物質と免疫細胞で構成されています。これらには、マクロファージ、好中球、セルロース、脂肪が含まれます。結核がヒト宿主内で持続するのにUSPが重要な役割を果たしているのではないかと長い間考えられてきました。これは、感染の潜伏性肉芽腫段階で結核菌内でUsp遺伝子が上昇することが観察されたためです。 ^[20]

M. tuberculosisには8種類のUSPがあり、いずれもATP結合ドメインを持っています。M . tuberculosisでは、これらのUSPはFtsKとFadRによって制御されていることが判明しています。^{[21]最近の1つの発見は、} M. tuberculosis内でのUSPの誘導が細胞内cAMPとのUSP結合活性をもたらし、それが細菌内の転写に間接的な影響を与えることを示しています。^[22]

M. tuberculosis のUSPの一部は、肉芽腫内の低酸素状態によって引き起こされると考えられています。具体的には、 M. tuberculosisの USP の一種である Rv2623 は、一酸化窒素、活性酸素種の存在、およびpHの低下によって引き起こされます。これらの状態はすべて、結核潜伏感染の特徴である肉芽腫構造内に特に多く存在するマクロファージの作用によって生成されると考えられています。 ^{[20]これらの状態は、} rv2623 と呼ばれる特定の USP 遺伝子と、哺乳類宿主内での長期持続に関与する追加の 50 個の遺伝子をアップレギュレーションすることがわかっています。この USP 遺伝子は、哺乳類宿主内での潜在反応の誘導に関与していると示唆されました。感染のこの段階は現在慢性であり、効果的な治療法はありません。そのため、この種の発見は非常に貴重です。

Rv2623にはATP結合ドメインがあり、これがノックアウトされると細菌の毒性が極めて強くなる。^[21]これらのプロセスを理解することは、結核に苦しむ人々に効果的な治療を提供するための研究者の探求に役立つ。Rv2623は結核の診断プロセスを助ける重要なバイオマーカーでもある。したがって、これらのUSP遺伝子は細菌の長期生存に非常に重要である可能性があり、潜在性結核の治療において研究すべき潜在的な治療手段があるかもしれない。^{[23]これは、結核が1日に何千人もの人々を殺し、}多剤耐性結核の増加により治療がますます困難になっている時期に起こっている。

同様に、USP はサルモネラ症の原因菌であるサルモネラの生存に極めて重要です。発展途上国では、この種の食中毒は生命を脅かす可能性のある状態です。USP は、成長停止、ストレス反応、毒性に影響を及ぼします。^{[24] UspA は、}代謝、酸化、温度関連のストレスによって誘導されます。これらの状況では、ppGpp と RecA による転写調節により UspA が過剰に生成されます。これらの反応は DNA の保護に関与していると考えられています。その結果、UspA はサルモネラが哺乳類の免疫系によって生成されるストレス因子に抵抗するのを助け、生存を助け、ひいては病原性を高めます。^[24]サルモネラで UspA が不活性化されると、変異体は早期に死滅し、これらのタンパク質が生存と持続にいかに重要であるかが示されます。繰り返しになりますが、これらのプロセスを理解することは、研究者がこれらの感染症を治療するための効果的な薬を開発するのに役立つ可能性があります。^[24]

• WikiGenes: UspA - 万能ストレス調節剤
• PortEco: 遺伝子データベース - UspA
• PDB UspA 構造
• UspA 向け EMBL-EBI Pfam