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| 臨床データ | |
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| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.236.780 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ15Ｈ18Ｏ6 |
| モル質量 | 294.303 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
ツチンは、ニュージーランドのツツジ科植物（コリリア属の数種）に含まれる有毒な植物由来物質です。グリシン受容体の強力な拮抗薬として作用し、[1]強力なけいれん作用があります。[2]グリシン受容体の科学的研究に使用されています。ツツジ科植物の樹液を吸うパッションフルーツバインホッパー（Scolypopa australis ）昆虫が出す甘露をミツバチが食べると、有毒な蜂蜜中毒が発生することがあります。ツツジ科植物を吸うパッションフルーツバインホッパーが出す甘露をミツバチが食べると、有毒な蜂蜜中毒が発生することがあります。有毒な蜂蜜はまれな事象で、ツツジ科植物を吸うパッションフルーツバインホッパーから甘露を採取した巣箱から直接蜂の巣蜜を摂取すると、発生する可能性が高くなります。[3]
歴史
ツチンは19世紀後半に蜂蜜の汚染物質として初めて発見されました。1839年、海外からの宣教師がニュージーランドに西洋ミツバチ（Apis mellifera ）を持ち込みました。数十年後、地元の蜂蜜を食べた人々は嘔吐、頭痛、混乱などの症状に悩まされました。 [4]この時点で神経毒が研究され、1900年代初頭にはその毒性作用が完全に解明されました。[4]この毒素はツチン植物から発生することがわかっていました。しかし、ミツバチが摂取するツチン植物の花蜜と花粉のどちらにもこの毒素は含まれていませんでした。最終的に、害虫のパッションフルーツバインホッパー（Scolypopa australis）がツチン植物の若い芽から樹液を抽出し、ツチン毒素を含む分泌物である甘露を放出することが判明しました。[4]ミツバチは甘露を補助的な食料源として摂取するため、生産する蜂蜜がこの毒素で汚染される。[4]その後も、ツチン中毒の発生は定期的に発生するようになった。2008年には、ツチンに汚染された自家製蜂蜜が原因で重篤な症状を起こした家族が入院した。[4]
構造と化学的性質
ツチンは、多酸素化多環式セスキテルペン痙攣性神経毒である。[5]ツチンは、化学的および薬理学的に類似した一連の化合物の1つであり、その中ではピクロトキシン[6]とコリアミルチン[7]が最も研究されている。コンロイ[8] [9]はピクロトキシンの構造を提唱し、これはX線結晶構造解析研究によって確認され、分子の絶対配置も決定された。[10] [11]カリオネとオクダは、ピクロトキシンの構造と化学分解研究に基づいてツチン[12]の構造を提唱した。絶対立体化学を含むツチンの構造は、化学的およびキロプチカルな手段とともにX線結晶解析[5] [13]によって確認された。 [14] [15]ツチンは、2つのエポキシド環とさまざまな転位を受けやすいラクトンを含む非常に歪んだ骨格を持っている。ツチンは特徴的な強い苦味を持つ。ツチンはアセトンに非常に溶けやすいが、クロロホルムには中程度に溶け、二硫化炭素やベンゼンには溶けない。ツチンの飽和水溶液に強硫酸を数滴加えると、血のように赤く染まる。 [16]
自然からの隔離
1901年、イースターフィールドとアストンはツチンを初めて単離し、ニュージーランドのCoriaria種（マオリ語で「tutu」または「toitoi」）に含まれるけいれん性毒であると特定した。イースターフィールドとアストンは、1月の開花時にダニーデンで採取した1.5キログラムの種子と11キログラムの空気乾燥したCoriaria thymifolia植物（根なし）を使用した。種子は粉砕され、二硫化炭素で枯渇させて緑色の乾性油を除去した。植物はチャフカッターにかけられ、水と一緒に煮沸された。混合物を大量のエタノールで処理した。エタノールにより無機塩、エラグ酸、および大量の黒色物質が沈殿した。蒸留後、残留物をジエチルエーテルで抽出した。結晶は水から数回再結晶化され、特徴的な針状の物質が分離され、エタノールから再結晶化されて斜端柱状になった。最終生成物には、特徴的な非常に有毒な非窒素グルコシド[説明が必要]ツチンが無色の結晶として含まれており、融点は204〜205℃（399〜401℉）であった。[16]
(+)-ツチンの化学合成
1989年、若松らは立体制御された方法での(+)-ツチンの最初の全合成の詳細を報告した。(+)-ツチンは9段階の反応プロセスで合成できる。まず、(-)-ブロモアルコールをシリル化によって保護する。このステップの後、アリル臭化物部分をアリルアルコールに変換することは、Coreyの条件によって達成された。[9]次に、ヒドロキシル部分をC-2に導入し、C-14ヒドロキシル官能基を使用して分子内反応の位置選択的および立体選択的に、目的の環状エーテルを得た。その後、エーテル結合が切断され、アリル臭化物が得られる。続いて、THF中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物を使用してシリル保護基を除去した。アリル臭化物部分での分子内S N 2反応により、エポキシオレフィンが形成された。その後、エポキシオレフィンは3段階でビスエポキシドに変換されました。最初のアルカリ加水分解でアルコールが得られ、2番目のエステル化で2,2,2-トリクロロエチルカーボネートが形成され、最後にエポキシ化されました。その後、ビスエポキシドはルテニウム(VII)酸化物で酸化され、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルα-ブロモツチンが得られました。(+)-ツチンの合成の最後の部分は、亜鉛と塩化アンモニウムによる還元です。[17]
化学反応
ツチンの2級アルコール2-OHのアシル化[18]と2-OHとC6-OHの両方での二重アセチル化[19]が報告されている。ニュージーランドの毒素蜂蜜では、ツチン複合体の2つの主な構造、2-(β-D-グルコピラノシル)-ツチンと2-[6'-(α-D-グルコピラノシル)-β-D-グルコピラノシル]-ツチンが見つかった。[20 ] 2-(β-D-グルコピラノシル)-ツチンの化学合成は、ツチンと活性化糖供与体との間のβ -O-グリコシル化反応によって達成できる。 [4]アノマーβ-立体選択性を持つ複合グリコシドの合成について、 O-グリコシル化の複数の方法が発表されている。[21]
作用機序
GABA（γ-アミノ酪酸）は、哺乳類の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。ツチンはGABA受容体の拮抗薬である。これらの受容体を阻害することで、この神経伝達物質の鎮静効果が軽減され、神経系が強く刺激される。広範なデータに基づいて、ツチンはアロステリックメカニズムを用いた非競合的拮抗薬であることが判明した[22]。[23]
GABA受容体阻害とは別に、試験管内研究ではツチンが脊髄ニューロンのグリシン受容体に対して阻害効果を持つことも示されています。これらの受容体はGABA受容体と同等の阻害機能を持っています。[1]
最後に、同様の毒素の調査により、それらが他のリガンド依存性イオンチャネルの遮断薬であることが示されています。したがって、ツチンは他のイオンチャネルに対しても拮抗作用を持つ可能性があると考えられています。[24]
代謝
ツチンの吸収、分布、代謝、排泄に関する実験動物研究は行われていない。フィチェットとマルコム 1909、[18]マクノートンとグッドウィン 2008、[25]によれば、精製ツチンは経口摂取後、動物に急速に全身吸収されるようで、神経毒性と一致する臨床徴候がマウスでは 15 分以内に、イヌでは約 1 時間後に現れることがわかった。致死量以外の量を摂取した動物は急速に回復し、速やかに排出されたことを示唆している。[25]ツチンを含む蜂蜜の摂取後の毒性発現時間は、逆に非常にばらつきがある。2008 年には、11 件の確認症例で発現時間の中央値は 7.5 時間で、発現時間は摂取後 30 分から 17 時間の範囲であった。[4]
生物学的影響
ツチンは哺乳類と昆虫の両方に毒性がある。これが有効な殺鼠剤になるかどうかが調査された。ラットでは体重1kgあたり55mgの投与量で1時間以内に致死効果があった。しかし、より特異的な毒素を使用する必要があると勧告された。[21]
人間にも毒性がある。正確な摂取量は不明だが、体内にツチンが入ったことで無力になったり、入院したり、死亡した人もいる。6人の男性に体重1kgあたり1.8μgのツチンを投与する研究が行われた。被験者にはほとんど影響は感じられなかったが、異常な血清濃度が観察された。摂取後1時間でツチン濃度のピークが観察され、摂取後約15時間で2番目のより大きく持続的なピークが観察された。この観察の理由はまだ特定されていない。[26]ツチン中毒の副作用には、頭痛、吐き気、嘔吐、めまい、発作などがある。[26]
ツチンの生物学的活性は、他のピクロトキサンセスキテルペンであるピクロトキシンやコリアミルチンとほぼ同じであると報告されている。[27]ツチン中毒の症状としては、例えば、初期抑うつ、流涎、脈拍数の低下、呼吸数の増加、けいれんなどがある。この効果は、脳の延髄と基底核への作用によるものである。 [16]
毒性
ツチン中毒の影響は、流涎、心拍数の低下、呼吸活動の増加、そして後には主に初期段階では体の前部に限定される臨床発作であると説明されている。[16]投与されたツチンの不純物プロファイルが不確実であるため、公開されている様々な動物に対する急性毒性研究の結果は限られた価値しかない。例えば、Palmer-Jones (1947) [28] はラットに経口投与した場合のツチンの LD50 が 20 mg/kg であると報告している。皮下 (SC) および腹腔内 (IP) 経路による投与では、LD50 が約 4 および 5 mg/kg と、より高い急性毒性が示された。[3]様々な動物種で試験が実施されているが、平均的なヒトの致死量についてはほとんどわかっていない。例えば、ラットにツチンを腹腔内注射すると、 3、5、8 mg/kgの濃度では致死的であったのに対し、1 mg/kgでは致死的ではなく、すべてのラットで筋けいれんや全身発作などの症状が見られました。[1]ツチンへのヒトの曝露に関する記録では、健康な成人男性の場合、約1ミリグラムの投与で吐き気や嘔吐が起こることが示唆されています。[16]
動物への影響
ツチンは、ニュージーランドの入植者が飼っていた羊や牛に死をもたらすことが知られています。そのため、20世紀初頭には、ツチンがさまざまな動物種に与える影響について、広範囲にわたる研究が行われました。注射後の症状は、すべての動物でほぼ同じで、呼吸が速くなり、流涎が出て、発作を起こし、最終的には死に至りました。猫と犬の最小致死量は約1 mg/kgであることがわかりました。ネズミ、ウサギ、モルモットなどの小型げっ歯類では、最小致死量は少し高く、約2.5 mg/kgでした。若い動物では、最小致死量はより低くなります。鳥はツチン中毒に免疫があると考えられていました。なぜなら、鳥はツチン植物の果実を食べるからです。研究の結果、鳥の最小致死量は高い（約10.25 mg/kg）ものの、絶対的な免疫はないことが明らかになりました。自然環境では免疫があるように見えるのは、10.25 mg/kg の摂取量に達するために、鳥は物理的に摂取できる量よりも多くのベリーを食べる必要があるためです。[18]比較的高い致死量は、鳥が食物を消化する方法によって説明できます。哺乳動物のように最初に肝臓を経由するのではなく、喉頭（多くの鳥の喉の一部で、食物が胃に入る前に蓄えられる部分）から静脈が直接全身循環に流れ込みます。[説明が必要]
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