終止コドン

分子生物学において、終止コドン（または終結コドン）は、現在のタンパク質の翻訳プロセスの終了を知らせるコドン（メッセンジャーRNA内のヌクレオチドトリプレット）である。^[1]メッセンジャーRNAのコドンのほとんどは、最終的にタンパク質になる可能性のある成長中のポリペプチド鎖へのアミノ酸の付加に対応している。終止コドンは、リボソームサブユニットを解離させてアミノ酸鎖を放出する 解放因子に結合して、このプロセスの終了を知らせる。

開始コドンは翻訳を開始するために近くの配列または開始因子を必要としますが、終結を開始するには終止コドンだけで十分です。

標準的な遺伝コードには、3 つの異なる終止コドンがあります。

標準的な遺伝暗号にはバリエーションがあり、脊椎動物のミトコンドリアゲノムには代替終止コドンが見つかっている。^[2]セネデスムス・オブリクウス[ ^3]およびトラウストキトリウム^[4]

核遺伝暗号は柔軟性があり、標準的な終止コドンをアミノ酸に再割り当てする変異遺伝暗号によってそれが示されています。^[5]

1986年、セレノシステイン（Sec）が翻訳時に組み込まれたという説得力のある証拠が提示された。さらに、ポリペプチド鎖への組み込みを部分的に指示するコドンは、オパール終止コドンとしても知られるUGAであることが特定された。^[6]このコドンの終止機能を無効にする異なるメカニズムが、原核生物と真核生物で特定されている。^[7]これらの界間の特別な違いは、シス要素が原核生物ではUAGコドンの近傍に制限されているように見えるのに対し、真核生物ではこの制限が存在しないことである。むしろ、そのような場所は禁止されていないものの、好ましくないように見える。^[8]

2003年に発表された画期的な論文では、ヒトに存在する既知のセレンタンパク質がすべて特定され、その数は合計25種類に上りました。^[9]同様の分析が他の生物に対しても行われています。

UAG コドンも同様の方法で ピロリシン(Pyl) に変換できます。

生物のゲノム内の終止コドンの分布はランダムではなく、GC含量と相関することがあります。^{[10] [11]}たとえば、大腸菌K-12ゲノムには、2705個のTAA（63％）、1257個のTGA（29％）、および326個のTAG（8％）の終止コドンが含まれています（GC含量50.8％）。^[12]また、終止コドン解放因子1または解放因子2の基質は、終止コドンの豊富さと強く相関しています。^[11] GC含量の広い範囲を持つ細菌の大規模な研究では、TAAの発生頻度はGC含量と負の相関があり、TGAの発生頻度はGC含量と正の相関があるのに対し、ゲノム内で最も使用頻度が低い終止コドンであることが多いTAG終止コドンの発生頻度はGC含量の影響を受けないことが示されています。^[13]

細菌における終止コドンの認識は、いわゆる「トリペプチドアンチコドン」^[14] 、 RF1（PxT）とRF2（SPF）の高度に保存されたアミノ酸モチーフと関連している。これは構造研究によって裏付けられているが、トリペプチドアンチコドン仮説は単純化しすぎていることが示された。^[15]

ストップコドンは歴史的に多くの異なる名前が付けられてきました。それは、それぞれが同じように動作する異なるクラスの変異体に対応していたからです。これらの変異体は、大腸菌に感染するウイルスであるバクテリオファージ（T4 およびラムダ）内で最初に分離されました。ウイルス遺伝子の変異により、その感染力が弱まり、時には特定の種類の大腸菌にのみ感染して増殖できるウイルスが作られました。

これらは、リチャード・H・エプスタインとチャールズ・スタインバーグによって単離され、彼らの友人でカリフォルニア工科大学の卒業生であるハリス・バーンスタインにちなんで命名されたナンセンス変異の最初のセットであり、バーンスタインの姓はドイツ語で「琥珀」を意味する（バーンスタインを参照）。^{[16] [17] [18]}

アンバー変異を持つウイルスは、アンバーサプレッサーと呼ばれる特定の菌株にのみ感染する能力を持つという特徴があります。これらの菌は、変異ウイルスの機能回復を可能にする独自の変異を持っています。たとえば、アンバー終止コドンを認識するtRNAの変異により、翻訳はコドンを「読み通して」完全長のタンパク質を生成し、それによってタンパク質の正常形態を回復し、アンバー変異を「抑制」します。^[19] したがって、アンバー変異体は、アンバーサプレッサー変異を含む細菌で増殖できるウイルス変異体のクラスです。同様のサプレッサーは、オーカーとオパール終止コドンでも知られています。

非天然アミノ酸を運ぶ tRNA 分子は、細菌 RNA のアンバー終止コドンを認識するように設計されています。この技術により、標的タンパク質の特定の位置に直交アミノ酸 (p-アジドフェニルアラニンなど) を組み込むことができます。

これは2番目に発見された終止コドン変異であった。琥珀に関連する通常の黄色、オレンジ、茶色を連想させるこの2番目の終止コドンは、オレンジがかった赤茶色の鉱物顔料である「黄土色」と名付けられた。^[17]

オーカー変異ウイルスは、細菌の特定のサプレッサー株内で感染能力を回復するという点で、アンバー変異体と似た特性を持っていた。オーカーサプレッサーのセットはアンバーサプレッサーとは異なっていたため、オーカー変異体は異なるヌクレオチドトリプレットに対応すると推測された。シドニー・ブレナーは、これらの変異体を互いに、および他の既知のアミノ酸コドンと比較する一連の変異実験を通じて、アンバー変異とオーカー変異はヌクレオチドトリプレット「UAG」と「UAA」に対応すると結論付けた。^[20]

標準的な遺伝暗号の3番目で最後の終止コドンはその後すぐに発見され、ヌクレオチドトリプレット「UGA」に対応しています。^[21]

有色鉱物のテーマに合わせて、3番目のナンセンスコドンは「オパール」と呼ばれるようになりました。これは、さまざまな色を示すシリカの一種です。^{[17]この未熟な終止コドンを作成したナンセンス変異は、後にオパール変異または}アンバー変異 と呼ばれました。

ナンセンス変異は、DNA配列の変化によって未熟な終止コドンが導入され、結果として生じるタンパク質が異常に短くなる現象です。これにより、アミノ酸鎖の重要な部分が組み立てられなくなるため、タンパク質の機能が失われることがよくあります。この用語のため、終止コドンはナンセンスコドンとも呼ばれています。

ノンストップ変異はストップロス変異とも呼ばれ、終止コドン内で発生する点突然変異です。ノンストップ変異により、 mRNA鎖が非翻訳領域であるはずの領域に継続的に翻訳されます。ノンストップ変異を持つ遺伝子から生じるポリペプチドのほとんどは、その極端に長いことと正常な折り畳みへの影響により機能を失います。ノンストップ変異は、終止コドンを作成せず、代わりに1つを削除するという点でナンセンス変異とは異なります。また、ノンストップ変異は、1つのヌクレオチドが変化して異なるアミノ酸に置き換わる点突然変異であるミスセンス変異とも異なります。ノンストップ変異は、内分泌疾患^[22] 、眼疾患^[23]、神経発達障害^[24]など、多くの遺伝性疾患と関連付けられています。 [25 ^]

隠れた終止コドンは、フレームシフト+1または-1されると終止コドンとして読み取られる非終止コドンである。隠れた終止コドンの前に対応するフレームシフト（リボソームRNAスリップなどによる）が発生すると、翻訳が途中で終了する。これにより、非機能タンパク質への資源の浪費と潜在的な細胞毒素の生成が減少すると仮定されている。ルイジアナ州立大学の研究者は、隠れた終止コドンが選択されるという待ち伏せ仮説を提唱している。隠れた終止コドンを形成できるコドンは、同じアミノ酸をコードする同義コドンと比較して、ゲノムでより頻繁に使用される。生物内の不安定なrRNAは、隠れた終止コドンの頻度が高いことと相関している。^[26] しかし、この仮説はより大きなデータセットでは検証できなかった。^[27]

ストップコドンと隠れたストップは、まとめてストップシグナルと呼ばれます。メンフィス大学の研究者は、遺伝的に関連する細菌のゲノムの3つの読み枠上のストップシグナルの比率（翻訳ストップシグナル比率またはTSSRと呼ばれる）は、遺伝子の内容が大きく異なるにもかかわらず、非常に似ていることを発見しました。遺伝的に関連する細菌のゲノムTSSR値がほぼ同一であることは、細菌のゲノムの拡大がその細菌種に特有のストップシグナルの偏りによって制限されていることを示唆している可能性があります。^[28]

終止コドン抑制 または翻訳リードスルーは、翻訳中に終止コドンがセンスコドンとして解釈されるとき、つまり（標準）アミノ酸が終止コドンによって「コード」されるときに発生します。変異したtRNAがリードスルーの原因となることがありますが、終止コドンに近い特定のヌクレオチドモチーフもリードスルーの原因となります。翻訳リードスルーはウイルスや細菌で非常に一般的であり、ヒト、酵母、細菌、ショウジョウバエの遺伝子制御原理としても見つかっています。^{[29] [30]終止コドンがアミノ酸をコードするため、この種の内因性翻訳リードスルーは}遺伝コードのバリエーションを構成します。ヒトリンゴ酸脱水素酵素の場合、終止コドンは約4%の頻度でリードスルーされます。^[31]終止コドンに挿入されるアミノ酸は終止コドン自体の正体に依存します。UAAおよびUAGコドンではGln、Tyr、Lysが、UGAコドンではCys、Trp、Argが質量分析によって特定されています。^[32]哺乳類におけるリードスルーの範囲は大きく異なり、プロテオームを多様化させ、癌の進行に影響を与える可能性があります。^[33]

2010年、クレイグ・ベンターが合成DNAによって制御された最初の完全に機能する再生細胞を発表したとき、彼は、彼のチームが頻繁にストップコドンを使用してRNAとDNAに透かしを作成し、結果が実際に合成されたものであることを確認するのに役立て、著者名とウェブサイトのアドレスをエンコードした方法について説明しました。^[34]

• 遺伝コード
• 開始コドン
• ターミネーター（遺伝学）
• ヌル終端文字列