神経管欠損

神経管欠損
最も一般的なNTDである二分脊椎の子供のイラスト
専門	医学遺伝学

神経管欠損症( NTD ) は、人間の発達初期から脊椎または頭蓋骨に開口部が残る先天異常のグループです。妊娠 3 週目の胚葉形成期に、胚の背側にある特殊な細胞が形を変え始め、神経管を形成します。神経管が完全に閉じない場合、NTD が発生します。

具体的な種類としては、脊椎に影響を及ぼす二分脊椎、脳がほとんどまたは全く機能しない無脳症、頭蓋骨に影響を及ぼす脳瘤、重度の首の問題を引き起こす前脳症などがあります。 ^[1]

NTDは最も一般的な出生異常の1つであり、毎年世界中で30万人以上の出生に影響を与えています。^[2]たとえば、二分脊椎は米国で年間約1,500人の出生に影響を与えており、10,000人中約3.5人（米国の出生の0.035％）に相当します。 ^{[1] [3]}これは、穀物製品への葉酸強化が開始されて以来、10,000人中約5人（米国の出生の0.05％）から減少しています。^[3]米国における神経管欠損症による年間死亡者数も、葉酸強化開始前の1,200人から840人に減少しました。^[4]

NTDには、より一般的な開放型と閉鎖型の2つのクラスがあります。開放型NTDは、出生時に頭蓋骨または椎骨（脊柱）の欠陥により脳や脊髄が露出している場合に発生します。開放型NTDには、無脳症、脳瘤、水無脳症、前脳症、裂脳症、および最も一般的な形態である二分脊椎が含まれます。閉鎖型NTDは、脊椎の欠陥が皮膚に覆われている場合に発生します。閉鎖型NTDの種類には、脂肪髄膜瘤、脂肪脊髄髄膜瘤、係留脊髄などがあります。^[5]

無脳症（脳がない）は、神経管の最前端が閉じないことで起こる重度の神経管欠損症で、通常は妊娠23日目から26日目に起こります。その結果、脳と頭蓋骨の大部分が欠損します。この状態で生まれた乳児は前脳の主要部分が欠損しており、通常は盲目、聴覚障害があり、頭蓋顔面の重大な異常が見られます。機能する大脳が欠損しているため、乳児は意識を得ることさえできません。乳児は死産するか、通常は生後数時間または数日以内に死亡します。^[6]たとえば、ヒトの無脳症は、NUAK2キナーゼの変異によって起こることがあります。^[7]

脳瘤は、脳が頭蓋骨から袋状に突出し、膜で覆われているのが特徴です。頭蓋骨の上部中央、額と鼻の間、または頭蓋骨の後ろの溝になることがあります。^[8]脳瘤は発生する場所が幅広いため、発生する場所と発生する障害の種類によって分類されます。サブタイプには、後頭脳瘤、頭蓋冠脳瘤、鼻脳瘤（前頭篩骨脳瘤および基底脳瘤）があり、脳瘤の約 80% が後頭部に発生します。^[9]脳瘤は多くの場合明らかで、すぐに診断されます。鼻や額の小さな脳瘤は検出されないことがあります。^[10]脳瘤は、その影響範囲が広いにもかかわらず、胚形成の4週目に神経襞が閉じた後に表面外胚葉と神経外胚葉が不適切に分離されることによって引き起こされる可能性が最も高い。^[11]

水無脳症は、大脳半球が欠損し、代わりに脳脊髄液の袋で満たされている状態です。水無脳症の人は生まれつきですが、ほとんどの場合、症状は後になってから現れます。水無脳症の新生児は、飲み込むこと、泣くこと、眠ることができ、頭が体と釣り合っています。 ^[12]しかし、数週間後には、乳児は筋肉の緊張が高まり、易怒性になります。数か月後には、脳が脳脊髄液で満たされ始めます（水頭症）。これにはいくつかの結果があります。乳児は、見る、聞く、成長、学習に問題を抱え始めます。脳の欠損部分と脳脊髄液の量は、発作、けいれん、体温調節の問題、呼吸と消化の問題を引き起こすこともあります。脳の問題に加えて、水無脳症は体の外側にも見られます。水頭症は脳内の脳脊髄液の増加につながり、頭部の肥大につながる可能性があります。^{[13] [14]}

水無脳症の原因は明らかではありません。水無脳症は神経系の損傷または神経系の異常な発達の結果です。神経管は妊娠6週目に閉じるため^[15] 、水無脳症は妊娠のこの週に発症します。これらの損傷/発達の原因は明らかではありません。^[16]

水頭症の原因に関する理論には以下のものがあります。

• 頸動脈の閉塞：一部の研究者は、頸動脈の閉塞が脳の発達不全または無発達につながると考えています。^{[医学的引用が必要]}
• 遺伝性疾患。
• 感染症: 妊娠中、女性は子宮内で感染症を発症し、神経管に問題が生じる可能性があります。^{[医学的引用が必要]}
• 環境毒素: 妊娠中、女性は環境毒素にさらされる可能性があり、それが乳児の健康に影響を及ぼす可能性があります。^{[医学的引用が必要]}

頭蓋内脳症は、まれな神経管欠損症で、頭部が脊椎に対して極端に曲がる。通常は出生前超音波検査で診断できるが、出生直後に頭が後ろに曲がり、顔が上を向いているため、間違いなく診断される。通常、首はない。顔の皮膚は胸部に直接つながっており、頭皮は背中の上部につながっている。頭蓋内脳症の患者は、通常、出生後数時間以内に死亡する。^[17]

二分脊椎はさらに嚢胞性二分脊椎と潜在性二分脊椎の2つのサブクラスに分類されます。^[18]

• 嚢胞性二分脊椎には髄膜瘤と脊髄髄膜瘤が含まれます。髄膜瘤はそれほど重症ではなく、脊柱管の開口部から髄膜がヘルニアを起こしますが、脊髄はヘルニアを起こしません。脊髄髄膜瘤では、脊髄だけでなく髄膜も開口部からヘルニアを起こします。^[19]
• 潜在性二分脊椎とは、隠れた脊椎の分裂を意味します。^[20]このタイプの神経管欠損症では、髄膜が脊柱管の開口部から脱出しません。^[19]潜在性二分脊椎の最も頻繁に見られる形態は、脊髄と脊髄神経が関与していないにもかかわらず、脊椎の骨の一部である棘突起と神経弓がレントゲン写真で異常に見えるものです。 ^[21]第一度近親者（親または兄弟）がいる場合の再発リスクは、一般人口と比較して5～10倍高くなります。^[22]

妊娠中の葉酸（ビタミンB9 _）とビタミンB12_の摂取量が不十分だと、 NTDのリスクが上昇することが分かっています。^{[23] [24]}どちらも同じバイオパスウェイの一部ですが、葉酸欠乏症の方がはるかに一般的であるため、より懸念されます。^{[23] [24]}葉酸は、新しい細胞の生成と維持、DNA合成とRNA合成に必要です。葉酸は、メチル化と核酸合成のために1つの炭素基を運ぶために必要です。胚発生中のこの経路の機能酵素の違いと、神経管閉鎖中の神経細胞の細胞骨格の翻訳後メチル化の需要の高さが組み合わさって、初期のヒト胚は葉酸欠乏症に対して特に脆弱である可能性があるという仮説があります。^[25]分化に必要な細胞骨格の翻訳後メチル化の失敗は、神経管欠損に関係していると言われています。^[26]ビタミンB12_も葉酸のバイオパスウェイにおける重要な受容体であり、研究ではビタミンB12の欠乏もNTDのリスクに寄与することが示されています_。 [ ^27]少なくとも1つの研究では、ヒトの肝臓におけるジヒドロ葉酸還元酵素の活性が遅く変動することが示されているものの、直接葉酸を補給すると血清中の生物学的に利用可能な葉酸レベルが上昇するという十分な証拠があります。^{[28] [29]}天然葉酸（350μg/日）を豊富に含む食事は、個人の血漿葉酸の増加を示し、低レベルの葉酸（250μg/日）を摂取した場合と同程度です。^[30]しかし、葉酸摂取量を増やすためのさまざまなアプローチを採用した多くの国の一般集団の結果を比較したところ、一般的な食品への葉酸の強化のみが神経管欠損を減らすことがわかりました。^[31]葉酸サプリメントががんのリスク増加に関連しているという懸念があるが、2012年の系統的レビューでは、前立腺がんの場合を除いてリスクがわずかに低下するという証拠はないことが示されている。^[32]

異なる緯度の人間集団におけるNTD、葉酸欠乏症、皮膚の色素沈着の違いとの関係を示す研究があります。人体の葉酸レベルに影響を与える要因は多数あります。(i) 強化食品を通じた葉酸の直接的な食事摂取、(ii) 紫外線などの環境因子です。後者に関しては、紫外線誘発性の葉酸光分解がin vitroおよびin vivo研究により、葉酸レベルを低下させ、人間だけでなく他の両生類種のNTDの病因に関係していることが示されています。したがって、年間を通じて紫外線への曝露量が多い熱帯地域に住む人間集団の進化には、紫外線誘発性の葉酸光分解に対する防御が不可欠です。身体の自然な適応の1つは、皮膚内のメラニン濃度を高めることです。メラニンは、入射する紫外線を分散させる光学フィルターとして、または有害な光化学生成物を安定化させるフリーラジカルとして機能します。複数の研究により、ネイティブアメリカンやアフリカ系アメリカ人の葉酸光分解に対する防御として高度にメラニン化した外皮が、NTDの発生率が低いことと相関していることが実証されている。^{[33] [34]}

ブルーノ・リバーサードらの報告によると、ヒトにおけるNUAK2キナーゼの不活性化は無脳症につながる。^[7]この致命的な先天異常は、HIPPOシグナル伝達の障害の結果として生じると考えられている。^[7] TRIM36などの他の遺伝子もヒトの無脳症と関連している。^[35]

葉酸欠乏症自体は神経管欠損症の原因にはなりません。神経管欠損症の減少と葉酸補給の関連性は、 C677Tメチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（MTHFR）変異体によって引き起こされる脆弱性などの遺伝子環境相互作用によるものです。妊娠中に葉酸を補給すると、この亜臨床的変異が悪化する状況にさらされることがなくなり、NTDの有病率が低下します。^[36]その他の潜在的な原因としては、葉酸代謝拮抗物質（メトトレキサートなど）、汚染されたコーンミールのマイコトキシン、ヒ素、早期発達期の高体温、放射線などが挙げられます。^{[37] [38] [39]}母親の肥満もNTDの危険因子であることがわかっています。^{[40]研究では、}母親の喫煙と受動喫煙の両方が、子孫の神経管欠損症のリスクを高めることが示されています。 ^[41]母親がタバコの煙にさらされると、子孫のNTDリスクが増加するメカニズムが、喫煙とホモシステイン値の上昇との関連を示すいくつかの研究によって示唆されています。^[42]妊娠中のタバコの煙は、間接喫煙も含め、神経管欠損のリスクを高める可能性があります。 [43] 上記のすべては、神経管欠損に関連するこのタイプの遺伝子が複数あるため、正常な葉酸代謝と葉酸関連のメチル化に関連する細胞プロセスのいくつかの側面に干渉することによって作用する可能性があります。^[44]

葉酸サプリメントは神経管欠損症の有病率を約70％減少させ、30％は葉酸依存ではなく、メチル化パターンの変化以外の原因によるものであることを示しています。^[45]神経管欠損症に関連する他の複数の遺伝子が存在し、葉酸非感受性神経管欠損症の候補となります。^{[44]また、}メッケル症候群や三倍体症候群など、神経管欠損症を伴うことが多い症候群もいくつかありますが、これらは葉酸代謝とは無関係であると考えられています^[46]

神経管欠損の検査には、超音波検査や母体血清αフェトプロテイン（MSAFP）の測定などがある。NTDの一次スクリーニングツールとして第2トリメスター超音波検査が推奨され、二次スクリーニングツールとしてMSAFPが推奨されている。^[47]これは、MSAFPと比較して超音波の方が安全性が高く、感度が高く、偽陽性率が低いためである。^[47]羊水αフェトプロテイン（AFAFP）および羊水アセチルコリンエステラーゼ（AFAChE）検査も、超音波スクリーニングで陽性リスクが示されたかどうかを確認するために使用される。^[48]これらの欠陥は出生時に明らかであることが多いが、急性の欠陥は人生のかなり後まで診断されないことがある。妊娠16～18週で測定されたMSAFPの上昇は開放性神経管欠損の優れた予測因子ですが、この検査は偽陽性率が非常に高く（1993年から2000年の間にカナダのオンタリオ州で検査された女性のうち、開放性神経管欠損がないのに陽性と判定された女性は2％でしたが、世界中で一般的に引用されている結果は5％です）、このスクリーニング検査で検出される神経管欠損はごく一部です（同じオンタリオ州の研究では73％）。^[49]超音波検査による検出は検査者のトレーニングと機器の品質に依存しますが、MSAFPスクリーニングを通常の超音波検査と組み合わせると最も高い検出率が得られます。^{[50] [51]}

神経管欠損症の発生率は、妊娠前および妊娠中に適切な葉酸値を維持することで低下することが示されています。これは、食事からの葉酸摂取と葉酸サプリメントによって達成されます。^[52] 1996年、米国食品医薬品局は、栄養強化パン、シリアル、小麦粉、その他の穀物製品に葉酸を添加することを義務付ける規制を発表しました。^[53]同様の規制により、カナダでは1998年までに特定の穀物製品に葉酸を強化することが義務付けられました。^[54]妊娠の最初の4週間（ほとんどの女性が妊娠していることに気付いていない期間）に十分な葉酸を摂取することは、神経管形成プロセスが適切に機能するために不可欠です。したがって、妊娠する可能性のある人は、重篤な先天異常のリスクを減らすために、葉酸が豊富な食品に加えて、葉酸強化食品を食べるか、サプリメントを摂取することが推奨されます。^{[55] [56] [57]}カナダでは、特定の食品への葉酸の強制的な強化により、強制強化前と比較して神経管欠損の発生率が46％減少したことが示されています。^[58]しかし、妊娠を希望している場合、神経管欠損の予防には葉酸を豊富に含む食事だけに頼ることは推奨されません。なぜなら、通常の食事では通常、妊娠の必要量に達する葉酸が十分に含まれていないからです。^{[59] [60]}妊娠する能力のあるすべての人は、毎日400マイクログラムの葉酸を摂取することが推奨されています。^{[61] [62]この1日400マイクログラムの葉酸の投与量は、女性用として宣伝されているほとんどのマルチビタミンに含まれています。 [63]}出生前マルチビタミンにはより高用量の葉酸が含まれていますが、すべての人に必要なわけではありません。^{[64] [65]}神経管欠損症の子供を出産したことがあり、再度妊娠を希望する人は、医師のアドバイスに従って、1日4.0mgのサプリメントを摂取すると効果があるかもしれません。^[63] カナダでは、妊娠を希望する際の葉酸摂取に関するガイドラインは、妊娠中に神経管欠損症を経験する可能性のリスク評価に基づいています。リスクは、高リスク、中リスク、低リスクの3つのカテゴリーに分けられます。^[62]高リスクには、過去に自分自身または別の妊娠中に神経管欠損症を経験した人が含まれます。^[62]中リスクの人とは、神経管閉鎖障害を経験するリスクが高い特定の状態にある人です。これには、神経管閉鎖障害の病歴のある第一度または第二度の親族またはパートナーがいること、正常な吸収パターンに影響を与える胃腸の状態があること、進行した腎臓病、腎臓透析、アルコールの過剰摂取、または葉酸に敏感な先天異常をもたらした別の妊娠があったことが含まれます。中リスクの人には、抗けいれん薬、メトホルミン、スルファサラジン、トリアムテレン、トリメトプリムなど、葉酸の吸収を妨げる可能性のある薬を服用している人も含まれます。^[62]低リスクには、中リスクまたは高リスクのどちらのカテゴリーにも該当しない他のすべての人が含まれます。妊娠を希望するすべての人に対する葉酸サプリメントの摂取開始時期の推奨事項は、少なくとも妊娠の3か月前です。^{[60] [62]}高リスクカテゴリーに属する場合、推奨用量は妊娠12週まで1日4～5 mgの葉酸であり、その後、産後4～6週まで、または授乳が続く限り0.4～1 mgに減らします。^[62]中リスクカテゴリーに属する場合、推奨用量は妊娠12週まで1日1 mgの葉酸であり、その後、産後4～6週まで、または授乳が続く限り1 mgの摂取を続けるか、1日0.4 mgに減らします。^[62]神経管欠損症を発症するリスクが低い妊娠の場合、その個人に対する推奨用量は、産後4～6週まで、または授乳が続く限り0.4 mgです。^[62]すべての用量の推奨とリスク評価は、資格のある医療提供者のアドバイスを受けて行う必要があります。^[61]

2008 年現在、NTD の治療は合併症の重症度によって異なります。無脳症には治療法がなく、乳児は通常数時間しか生きられません。積極的な外科的管理により、二分脊椎、髄膜瘤、軽度の脊髄髄膜瘤の乳児の生存率と機能が改善されました。^[66]手術の成功は、脳瘤に関与している脳組織の量に左右されることが多いです。NTD の治療目標は、患者が最高レベルの機能と自立性を達成できるようにすることです。妊娠 26 週未満の子宮内胎児手術は、アーノルド・キアリ奇形の軽減など、結果に利点があり、それによって脳室腹腔シャントの必要性が減るという期待から行われてきましたが、この手順は母親と赤ちゃんの両方にとって非常にリスクが高く、極めて侵襲的であると考えられており、肯定的な結果は確認バイアスによるものであり、真の利点ではないのではないかという疑問があります。さらに、この手術は神経管欠損に関連するすべての問題を治すわけではありません。他の研究分野には組織工学や幹細胞療法がありますが、この研究は人間には使用されていません。^[67]

神経管欠損症は2010年に世界中で71,000人の死者を出しました。^[68]低所得国でこの病気がどれほど一般的であるかは不明です。^[69]

出生時のNTDの有病率は、かつては実際にこの疾患に罹患している子供の数を測る信頼できる指標であった。^[70]しかし、技術の進歩と出生前診断能力の発達により、出生時の有病率はもはや信頼できない。^[70]出生時の症例数を計測するのが最も実際的な方法かもしれないが、最も正確な方法は死産と生児出産を含めることである。^[70]有病率を計算する研究のほとんどは、生児出産と死産児のデータのみを含み、通常、中絶と流産のデータは除外している。^[70]中絶は有病率に大きく寄与している。ある研究によると、1986年にはNTDと特定された妊娠のうち中絶されたのはわずか4分の1であったが、その数は1999年までにすでに倍増していた。^[70]このデータから、中絶のデータを除外すると有病率に大きな影響を与える可能性があることは明らかである。これは、有病率が下がっているように見える理由も説明できるかもしれない。中絶がデータに含まれていないが、特定されたケースの半分が中絶されている場合、データは実際には有病率が低下していないのに、有病率が低下していることを示す可能性がある。しかし、中絶率と技術の進歩は国によって大きく異なるため、これらが有病率にどの程度の影響を与えるかは不明である。^[70]

NTDの有病率に影響を与える母親の要因は数多くあります。^[70]これらの要因には、母親の年齢や肥満から社会経済的地位など、さまざまなものが含まれます。^[70]母親の年齢が有病率に大きな影響を与えることは示されていませんが、関連性が確認されている場合、高齢の母親と非常に若い母親はリスクが高くなります。^[70]母親の年齢は大きな影響を与えないかもしれませんが、BMIが29を超える母親は、子供がNTDになるリスクが2倍になります。 [ ^70]研究では、以前に3人以上の子供がいる母親は、次の子供がNTDになるリスクが中程度であることも示されています。^[70]

• 「神経管欠損」。MedlinePlus 。米国国立医学図書館。
• 神経管出生異常の予防: 予防モデルとリソース ガイド:米国疾病予防管理センター(CDC)