ジアミンフッ化銀

銀ジアミンフッ化物（SDF）は、ほとんどの歯科文献では銀ジアミンフッ化物としても知られていますが（化学的な誤称ですが）、虫歯（歯のう蝕）の治療と予防、象牙質過敏症の緩和に使用される局所用薬剤です。^[1] これは、銀、アンモニウム、フッ化物イオンからなる無色（ほとんどの製品）または青みがかった（Advantage Arrest、SilverSense SDF）、無臭の液体で、pH は 10.4（ほとんどの製品）または 13（Riva Star）です。^[2]アンモニア化合物は SDF の酸化ポテンシャルを低下させ、安定性を高め、一定期間にわたって一定濃度を維持するのに役立ち、口内での使用が安全になります。^[3]銀イオンとフッ化物イオンには抗菌作用があり^[1] 、虫歯の予防と進行抑制のために歯のエナメル質と象牙質の再石灰化に使用されます。 ^{[4] [5]}

SDFは、ジアミン銀フッ化物、銀フッ化物、銀アンモニウムフッ化物としても知られています。「銀ジアミンフッ化物」（mが1つ）と綴られることが多いですが、これは誤称であり、SDFにはアミン（NH ₂）基ではなく、 2つのアミン（ NH ₃ ）基が含まれています。^[6]

現在入手可能な最良のエビデンスに基づくと、SDF は認可を受けた歯科医師が使用できます。英国では、これは象牙質過敏症の治療薬として認可されているため、虫歯の進行を抑えるための局所用薬剤の「適応外」使用^{[7]に分類されています。 [1]}その有効性については、強力で広範なエビデンス^{[8] [9] [10] [11]}に基づいており、以下の基準が満たされている限り使用できます。有効性を支持するエビデンスが多数存在すること。代替となる認可された薬剤がないこと。^[12]

この製品は、米国食品医薬品局により象牙質過敏症の治療のためのクラスII医療機器として販売が承認されており、 ^[13] 2009年には米国医学研究所および世界保健機関のミレニアム目標により「効果的で効率的、公平かつ安全な虫歯予防剤」として分類されています。^[1]

世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[14]

• アルゼンチン: 38% SDF 溶液、Fluoroplat、TEDEQUIM Laboratories、コルドバ、アルゼンチン。 38% SDF ソリューション、FAgamin、Bv.デ・ロス・ポレス6136、コルドバ、アルゼンチン。
• 日本: 38% SDF 溶液、Saforide、東洋製薬化成株式会社、大阪。
• タイ: 38% SDF 溶液: Topamine、PharmaDesign Thailand/Dentalife Australia、e-SDF (Caliham Group)
• 米国: 38% SDF 溶液、Advantage Arrest、Elevate Oral Care LLC、米国フロリダ州ウェストパームビーチ; SilverSense SDF、Centrix, Inc.、米国コネチカット州シェルトン。
• インド: 38% SDF ソリューション、e-SDF (Kids-e-dental LLP、インド)
• オーストラリア: 38% SDF 溶液、Riva Star、単位用量、SDI、TOPAMINE (Dentalife Australia)
• (アルゼンチンとブラジルからは 30%、12%、10% の SDF が販売されています。CarieStop など)

SDF の使用は、以下に挙げる臨床シナリオで適応されます。

• 口腔乾燥症（唾液分泌量の減少による口の乾燥）による重度の虫歯リスクがある^[15]
• 重度の幼児期の虫歯で、通常は外科的治療では治癒しません。^{[15] [16]}
• 幼児期の虫歯に罹患した乳児および幼児; ^{[15] [17]}
• 治療への協力体制を築く前に病気の進行を遅らせるために協力前の子供たち^[15]
• 身体障害や認知障害、あるいは歯科恐怖症があり、より侵襲的な処置が適切でない患者^[15]
• エアロゾル生成手順（AGP）が実行または承認できない場合。
• 使いやすさと最小限の設備要件のため、歯科センターへのアクセスが制限されている。^[15]

• 虫歯のある乳歯は、レントゲン写真で剥離寸前であることが示されています。
• 抜歯が禁忌となる修復不可能な無症状の歯^[17]
• 症状に応じた臼歯切縁低石灰化（MIH）により象牙質過敏症を緩和し、病気の進行を遅らせる^[18]
• 活動性根面う蝕病変を有する場合^[19]
• 歯髄の不可逆的な炎症の症状はない。^[17]

SDF の使用は、次のシナリオでは禁忌です。

• 銀または銀を含む化合物に対するアレルギーがある人^[20]
• 潰瘍性歯肉炎や口内炎の場合、^[15]痛みがあるため、粘膜被覆材を慎重に使用することで対処できる。
• 治療に耐えられない。

• 不可逆性の歯髄炎^{[17] [21]}または直接的な歯髄露出を伴う。
• 歯と口腔組織の適切な隔離が達成できない場合。

SDF の作用機序は十分に文書化されているが、依然として議論の的となっている。Rosenblatt ら^{[1] は、 SDF の成分がそれぞれ}虫歯の 原因となる微生物種の抑制にどのように関与しているかをまとめた。化合物中のフッ化物濃度が高いほど、細菌バイオフィルム形成を阻害するメカニズムがより効果的になる。フッ化物は細菌細胞壁に結合し、糖の吸収と炭水化物の代謝に関連する酵素プロセスを阻害し、酸溶解に対してより耐性のある表面を生成する。^{[2] [22]}

同様に、SDFに含まれる銀はDNAや細胞タンパク質と相互作用して虫歯菌を殺します。これにより細胞代謝が停止し、細菌細胞壁合成やDNA合成、ATP産生が阻害されます。これらの作用により歯垢バイオフィルムが破壊され、虫歯が進行するのを阻止します。^{[22] [23]}

SDFは、う蝕象牙質を健康な象牙質の2倍の硬さに硬化させる^[24]

SDFのう蝕細菌に対する作用を調べるために、コロニー形成単位（CFU）数と複数種のう蝕バイオフィルムの研究が行われました。 ^[2] Streptococcus mutans、Actinomyces naeslundii、Lactobacillus acidophilus、Streptococcus sobrinus、Lactobacillus rhamnosus（いずれもう蝕プロセスに深く関係する細菌）のCFU数は、水を塗布した場合と比較して、SDFで処理した象牙質表面と脱灰象牙質の両方で有意に低下しました。SDFはS.mutansの歯の表面への付着も阻害します。^[2]

Targinoら（2014）は、SDFのS.mutansに対する最小細菌濃度と最小発育阻止濃度はそれぞれ50.0 ug/mLと33.3 ug/mLであると報告した。^[25]これは、化合物としてのSDFが硝酸銀アンモニウムやフッ化ナトリウム（歯磨き粉によく含まれる）よりも優れた殺菌効果を持つことを示しています。^{[26] [27]}

歯のう蝕象牙質の影響を受けていた層は、損傷のないコラーゲン繊維の存在によって識別できます。研究により、水と比較してSDFで処理した場合、象牙質表面（エナメル質象牙質境界に対して垂直）に損傷のないコラーゲン繊維がより多く残ることが明らかになりました。^[2]

SDFは、マトリックスメタロプロテアーゼMMP-2、8、9によるコラーゲン繊維の酵素分解などのタンパク質分解活性を阻害します。 ^[2]さらに、SDFは象牙質コラーゲンの分解にも関与するシステインカテプシンの分解を阻止します。 ^[23]

2017年にContrerasらが実施したシステマティックレビューでは、30%と38%の濃度のSDFがう蝕の進行を止めるのに最も効果的であると結論付けられました。^[28]このシステマティックレビューの臨床試験の1つでは、38%のSDFが乳歯のう蝕予防に有意に効果的であり、乳歯の新規病変が80%少なく、第一永久臼歯の新規病変が65%少ないことがわかりました。^[29] Yeeら（2009）は、う蝕進行を止めるために還元剤を使用した場合と使用しない場合で、38%と12%のSDFの有効性を比較しました。24か月の期間で、12%のSDFと比較して、38%のSDF（還元剤の有無にかかわらず）で治療した歯の方が病変の進行を止める率が高いという結論が出ました。^[30]

Zhi ら (2012) が実施したランダム化臨床試験では、SDF の塗布頻度を年 1 回から 2 回に増やすと、う蝕の進行停止率が上昇することが判明しました。^[31]米国小児歯科学会 (AAPD) は、SDF で治療したう蝕病変の進行停止を評価するために 2～4 週間の追跡調査を推奨しています。^{[32] [33]}病変が進行停止していないように見える場合 (つまり、色が濃く、触ると硬い場合)、再塗布が推奨されています。審美性を回復するために、SDF を塗布した後、う蝕病変のその後の修復が指示される場合があります。SDF を塗布してもこれらの病変が回復しない場合、AAPD は年 2 回の塗布を推奨しています。これは、年 1 回の塗布と比較して、う蝕病変の進行停止率が上昇することが示されているためです。^[34]

マウスとラットにおける経口投与による平均 LD50 は 520 mg/kg、皮下投与では 380 mg/kg でした。ここでは最悪のシナリオとして皮下投与を取り上げます。1 滴 (32.5 μL ) は 5 本の歯を治療するのに十分な量で、12.35 mg のジアミンフッ化銀が含まれています。虫歯のある最も小さな子供の体重が 10 kg 程度であると仮定すると、投与量は 1.235 mg/kg の子供となります。これに基づき、UCSF は 1 回の診察につき体重 10 kg あたり 1 滴を推奨しました。^[15]

米国 FDA は、NIH と FDA がスポンサーとなり、UM、NYU、UIowa が実施した米国の多施設臨床試験のすべての証拠に基づいて投与量制限を見直し、試験開始時に 12 ～ 59 か月齢のすべての患者に対して 260 μL の投与量制限を設定しました。ClinicalTrials.gov 識別子: NCT03649659。

SDFの主な副​​作用は非医学的なものであり、溶液を塗布した箇所の虫歯組織が黒く染まることである。^[35]

SDFは、皮膚、粘膜、衣服、作業台など、触れるほとんどのものにシミをつけます。Chuらは、SDFの最初の現代的な臨床試験で、シミは一般的に許容範囲であり、「親の約7％が歯の黒ずみについて言及した」と報告しました。^[36]

もう一つの副作用は、非常に苦い金属のような味ですが、数分で治まります。

科学文献では重篤な副作用（生命を脅かす反応、入院、毒性、死亡など）は報告されていない。小児を対象とした安全性研究が2件実施されている。^{[37] [38]}

成人を対象とした薬物動態研究では、有害な影響は見られず、血中のフッ化物の増加も見られなかった。血清中の銀の増加が観察された。^[39]

系統的レビュー^{[40] [15] [11] [41] [42] [28] [32] [19] [1]}では、SDF使用後の副作用が報告されている。これらの反応は、口腔粘膜の小さな白い病変として現れ、48時間かけて治癒した。さらに、Seifoら（2020）による包括的なレビューでは、重篤な副作用は報告されなかった。^[8]

• 2017年にChibinskiらが行った系統的レビューとメタアナリシスでは、12か月間の乳歯の虫歯の進行抑制を分析した。SDFは、他の有効成分よりも66%高い（95% CI 41-91%; p < 0.00001）、プラセボよりも154%高い（95% CI 67-85%; p < 0.00001）虫歯進行抑制率を示した。全体として、この研究では、他の有効成分やプラセボと比較して、SDFでは虫歯進行抑制率が89%高かった（95% CI 49-138%; p < 0.00001）と結論付けられた。^[10]
• Trieuら（2019）によるさらなる系統的レビューとメタアナリシスでは、SDFは高濃度フッ化ナトリウム製剤（例：デュラファットワニス）と比較して、象牙質う蝕の進行を阻止するのに効果的であると結論付けられました。このメタアナリシスの証拠は強力であると考えられています。^[9]
• Gao et al. (2016) は19の研究をレビューしたが、そのうち16は乳歯を対象とし、3は永久歯を対象としていた。関連するメタアナリシスには8つの研究が含まれており、38% SDF (44,800ppmフッ化物) により、6か月間隔で乳歯の象牙質う蝕病変の86% (95%信頼区間 [CI]、47%～98%、P = 0.06)、12か月で81% (95% CI、59%～93%、P = 0.01)、24か月で65% (95% CI、35%～86%、P = 0.32) のう蝕が停止したことが明らかになった。全体として、SDF治療後、活動性う蝕病変の81%が停止した。^[32]
• ホルスト（2018）は、小児および成人を対象とした10件の臨床試験をレビューし、「幼児に対する安全性が実証されているため、すすぎのステップを省略し、重症度の高い患者には最初の数週間にわたって複数回塗布する集中レジメンを開始し、以前に提案されたように半年ごとの維持量を継続する」ことを提案しました。^[5]
• Seifoら（2019）による包括的なレビューでは、SDFが根面う蝕病変の進行停止と予防のための治療選択肢として好まれていることが判明しました。歯冠部う蝕病変に関しては、治療法としてSDF、フッ化物ワニス、グラスアイオノマーセメント、プラセボが比較されました。^[8] SDFのう蝕進行停止率が最も高いことが判明しました。
• 低い基準（対照群またはプラセボ群との比較臨床研究）の小児におけるSDFによる虫歯予防の系統的レビューでは、61%の予防率が認められました。^[43]
• ある系統的レビューでは、SDFは第一永久歯の虫歯予防のための治療選択肢となる可能性があると結論づけられているが、これを裏付ける証拠は決定的ではない。^[28]

• 硝酸銀の歯科的使用は、1000年頃の日本にまで遡ります。日本では、歯を黒くする美容目的で使用されていました。硝酸銀に続いてフッ化物ワニスを塗布することは、ジアミンフッ化銀（SDF）の出現以前は、虫歯治療に利用できる唯一の非侵襲的選択肢でした。硝酸銀の塗布によって虫歯病変が治療され、進行が止まった事例は19世紀にまで遡ります。19世紀に遡る医学研究では、治療された142の虫歯病変のうち87が進行を止めたことがわかりました。^[3]
• 銀ジアミンは、硝酸銀にアンモニアを加えることで安定化し、虫歯や感染した根管への抗菌剤として有効に作用するようになった。^[44]
• SDFは、虫歯の予防と治療を目的として、山賀礼一、西野美穂らによって開発されました。^[45]
• SDF は 1970 年に日本で PMDA (FDA に相当) の承認を受け、それ以来使用されています。
• SDFは1980年以来オーストラリアとブラジルで広く使用されており、それぞれの国で生体内研究が行われています。^[3]
• 2014年、FDAはSDFを歯の知覚過敏症の治療のための医療機器として承認しました。
• 2016 年 1 月、米国では、歯科処置および命名法 (CDT) に関する新しい規則 D1354 により、一時的な虫歯抑制薬としての SDF の適応外使用に対する請求が許可されました。
• 2017年、カナダは虫歯治療への使用を承認しました。