マトリックスメタロプロテアーゼ

マトリックスメタロプロテアーゼ
マトリックスメタロプロテアーゼ
識別子
シンボル	ＭＭＰ
ファム一族	CL0126
インタープロ	著作権
メンブラノーム	317

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP ）は、マトリックスメタロペプチダーゼまたはマトリキシンとしても知られ、カルシウム依存性の亜鉛含有エンドペプチダーゼであるメタロプロテアーゼです。^[1]他のファミリーメンバーには、アダマリシン、セラリシン、アスタシンがあります。MMPは、メトジンシンスーパーファミリーとして知られるプロテアーゼのより大きなファミリーに属します。 ^[2]

これらの酵素は、総じてあらゆる種類の細胞外マトリックスタンパク質を分解する能力があるだけでなく、多くの生理活性分子を処理することもできます。これらは、細胞表面受容体の切断、アポトーシスリガンド（ FASリガンドなど）の放出、ケモカイン/サイトカインの不活性化に関与することが知られています。^{[3] MMPは、}細胞増殖、移動（接着/分散）、分化、血管新生、アポトーシス、宿主防御などの細胞挙動にも主要な役割を果たすと考えられています。

これらは1962年に初めて脊椎動物（ヒトを含む）で発見されましたが^{[4] 、その後}無脊椎動物や植物でも発見されました。これらは、補因子として金属イオンに依存すること、細胞外マトリックスを分解する能力、および特定の進化的DNA配列によって他のエンドペプチダーゼと区別されます。

歴史

MMPは1962年にジェローム・グロスとチャールズ・ラピエールによって初めて記述されました。彼らはオタマジャクシの尾の変態中に酵素活性（コラーゲン三重らせんの分解）を観察しました（オタマジャクシの尾をコラーゲンマトリックスプレートに置くことによって）。^{[5]そのため、この酵素は間質性}コラーゲナーゼ（MMP-1）と名付けられました。

その後、ヒトの皮膚から精製され（1968年）^{[6] 、}酵素前駆体として合成されることが認められた^[7]。

「システインスイッチ」は1990年に説明されました。^[8]

構造

MMPは共通のドメイン構造を持っています。3つの共通ドメインは、プロペプチド、触媒ドメイン、および柔軟なヒンジ領域によって触媒ドメインに連結されたヘモペキシン様C末端ドメインです。 ^[2]

プロペプチド

MMP は、最初はプロペプチドドメインを持つ不活性な酵素原として合成されますが、酵素が活性化する前に除去する必要があります。プロペプチドドメインは「システインスイッチ」の一部です。これには、活性部位の亜鉛と相互作用して基質の結合と切断を防ぎ、酵素を不活性な状態に保つ保存されたシステイン残基が含まれています。ほとんどの MMP では、システイン残基は保存された配列PRCGxPDにあります。一部の MMP には、このドメインの一部としてプロホルモン転換酵素切断部位 (フーリン様) があり、切断されると酵素が活性化されます。MMP-23A とMMP-23Bには、このドメインに膜貫通セグメントが含まれています。 ^[9]

触媒ドメイン

いくつかの MMP 触媒ドメインのX 線結晶構造から、このドメインは 35 x 30 x 30 Å (3.5 × 3 x 3 nm ) の扁平球であることがわかっています。活性部位は、触媒ドメインを横切る 20 Å (2 nm) の溝です。活性部位を形成する触媒ドメインの一部には、触媒的に重要なZn ²⁺イオンがあり、これは保存された配列 HExxHxxGxxH にある 3 つのヒスチジン残基と結合しています。したがって、この配列は亜鉛結合モチーフです。

MMP-2などのゼラチナーゼは、触媒ドメインの亜鉛結合モチーフの直前に挿入されたフィブロネクチンタイプIIモジュールを組み込んでいます。 ^[10]

ヒンジ領域

触媒ドメインは、柔軟なヒンジまたはリンカー領域によって C 末端ドメインに接続されています。これは最大 75アミノ酸の長さで、構造は特定できません。

ヘモペキシン様C末端ドメイン

C 末端ドメインは、血清タンパク質ヘモペキシンと構造的に類似しています。4 枚羽根の β プロペラ構造をしています。β プロペラ構造は、タンパク質間相互作用に関与すると考えられる大きな平坦な表面を提供します。これが基質特異性を決定し、TIMP (メタロプロテアーゼの組織阻害剤)と相互作用する部位です。ヘモペキシン様ドメインは、MMP-7、MMP-23、MMP-26、植物、線虫には存在しません。膜結合型 MMP (MT-MMP) は、膜貫通ドメインまたは GPI アンカードメインを介して細胞膜に固定されます。

触媒メカニズム

公開されている触媒メカニズムは 3 つあります。

最初のメカニズムでは、Browner MFと同僚^{[11]は、保存されたグルタミン酸残基と}Zn2 ⁺イオンによって実行される塩基触媒メカニズムを提唱しました。
2番目のメカニズムであるマシューズメカニズムでは、ケスターとマシューズ^[12]は、酸塩基触媒反応中に水分子とZn2 ⁺イオンとの相互作用を示唆した。
3番目のメカニズムであるマンゼッティ機構では、Manzetti Sergioと同僚^[13]は、触媒作用中に水と亜鉛が配位する可能性は低いという証拠を示し、HExxHxxGxxHモチーフのヒスチジンが、Zn ²⁺イオンが解離して準五配位状態になることで触媒に関与する3番目のメカニズムを提唱した。この状態では、 Zn ²⁺イオンは、触媒グルタミン酸の2つの酸素原子、基質のカルボニル酸素原子、および2つのヒスチジン残基と配位し、切断可能な結合に近接するグルタミン酸の酸素原子を分極させ、可逆的な電子供与体として作用するように誘導することができる。これにより、オキシアニオン遷移状態が形成される。この段階で、水分子が解離した切断可能な結合に作用し、基質の加水分解を完了する。

分類

MMP はさまざまな方法で細分化できます。

進化論的

バイオインフォマティクス手法を使用してMMP の一次配列を比較すると、MMP の進化的グループ分けが次のように示唆されます。

MMP-19
MMP 11、14、15、16 、および 17
MMP-2とMMP-9
その他のMMP

触媒ドメインを単独で分析すると、酵素の基質特異性からもわかるように、主要なグループが分化した後、触媒ドメインがさらに進化したことが示唆されます。

機能的

最も一般的に使用されるグループ分け（MMP 生物学の研究者による）は、MMP の基質特異性の歴史的評価とMMP の細胞内局在に基づいています。これらのグループは、コラーゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、および膜型 MMP（MT-MMP）です。

コラーゲナーゼは、三重らせん線維性コラーゲンを特徴的な 3/4 および 1/4 断片に分解することができます。これらのコラーゲンは、骨、軟骨、象牙質の主成分であり、MMP はこれらを分解できる唯一の既知の哺乳類酵素です。コラーゲナーゼは、No. 1、No. 8、No. 13、および No. 18 です。さらに、No. 14 も線維性コラーゲンを切断することが示されており、No. 2 はコラーゲン分解能があるという証拠があります。MeSH では、現在のコラーゲナーゼのリストには、No. 1、No. 2、No. 8、No. 9、および No. 13 が含まれています。コラーゲナーゼ No. 14 は MeSH に存在しますが、コラーゲナーゼとしてはリストされておらず、No. 18 は MeSH には存在しません。
ゼラチナーゼの主な基質はIV型コラーゲンとゼラチンであり、これらの酵素は触媒ドメインに挿入された追加ドメインの存在によって区別されます。このゼラチン結合領域は亜鉛結合モチーフの直前に位置し、触媒ドメインの構造を破壊しない別の折り畳み単位を形成します。ゼラチナーゼはNo.2とNo.9です。
ストロメリシンは細胞外マトリックスタンパク質を切断する幅広い能力を示しますが、三重らせん繊維状コラーゲンを切断することはできません。このグループの標準的な 3 つのメンバーは、No. 3、No. 10、および No. 11 です。
膜型 MMP 6 種すべて ( No. 14、No. 15、No. 16、No. 17、No. 24、および No. 25) はプロペプチド内にフーリン切断部位を持ち、これは No. 11 にも共通する特徴です。

しかし、従来のグループのいずれにも当てはまらない MMP が多数存在するため、これらの区分はいくぶん人為的なものであることがますます明らかになっています。

遺伝子

マトリックスメタロプロテアーゼは金属結合タンパク質であるメタロチオニンと結合し、金属結合メカニズムを助けます。

関数

MMP は、形態形成、血管新生、組織修復、肝硬変、関節炎、転移などのさまざまな生理学的または病理学的プロセスに関連する組織リモデリングで重要な役割を果たします。MMP -2とMMP-9 は転移に重要であると考えられています。MMP -1 は関節リウマチと変形性関節症に重要であると考えられています。最近のデータは、大動脈瘤の発症における MMP の積極的な役割を示唆しています。過剰な MMP は大動脈壁の構造タンパク質を分解します。MMP と TIMP のバランスの異常も、急性および慢性心血管疾患の特徴です。^[15]

アクティベーション

すべての MMP は潜在型 (チモーゲン) で合成されます。これらはプロ酵素として分泌され、細胞外での活性化が必要です。これらは、有機水銀剤、カオトロピック剤、その他のプロテアーゼなど、さまざまなメカニズムによって in vitro で活性化できます。

阻害剤

MMP は、特定の内因性メタロプロテアーゼ組織阻害剤(TIMP) によって阻害されます。TIMP は、TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、および TIMP-4 の 4 つのプロテアーゼ阻害剤ファミリーで構成されています。

合成阻害剤は一般に、 MMP活性部位の触媒亜鉛原子にしっかりと結合するキレート基を含む。一般的なキレート基には、ヒドロキサメート、カルボキシレート、チオール、ホスフィニルなどがある。ヒドロキシメートは、亜鉛原子を二座配位キレートするため、MMPやその他の亜鉛依存性酵素の特に強力な阻害剤である。これらの阻害剤の他の置換基は通常、対象のMMPのさまざまな結合ポケットと相互作用するように設計されており、特定のMMPに対して阻害剤の特異性を高めている。^[2]

薬理学

ドキシサイクリンは、抗菌作用以下の用量で MMP 活性を阻害し、難治性の再発性角膜びらんなどのさまざまな実験系でこの目的で使用されています。臨床的には歯周病の治療に使用されており、臨床で広く利用できる唯一の MMP 阻害剤です。コラジェネックス社により Periostat という商標名で販売されています。別のテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンも MMP 活性を阻害することが示されています。

合理的に設計された多くの MMP 阻害剤は、MMP が関与していると疑われる病状の治療において、ある程度の有効性を示している (上記参照)。しかし、広域スペクトル MMP 阻害剤であるマリマスタット(BB-2516) やMMP-1選択的阻害剤であるシペマスタット(Ro 32-3555)など、そのほとんどは臨床試験で十分な結果が得られなかった。マリマスタットの失敗は、それを開発したBritish Biotechが倒産した一因となった。これらの薬剤の失敗は、主に毒性 (特に広域スペクトル阻害剤の場合は筋骨格毒性) と期待された結果が得られなかったこと (トロケードの場合、ウサギ関節炎モデルで有望な結果が得られたものの、ヒトでの臨床試験では再現されなかった) によるものである。MMP 阻害剤の臨床結果が概して期待外れだった理由は、特に動物モデルでの活性を考慮すると不明である。

参照

コラーゲンハイブリダイゼーションペプチド、MMP切断コラーゲンに結合して染色できるペプチド
MMP阻害剤の創薬と開発
血管新生におけるプロテアーゼ

参考文献

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外部リンク

MBInfo – マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は細胞外マトリックスの分解を促進する
マトリックスメタロプロテアーゼタンパク質
fibrinolysis.org での細胞外タンパク質分解
ペプチドショップ
現在、哺乳類 MMP の基質として特定されているものは clip.ubc.ca に掲載されています。
米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のマトリックス+メタロプロテアーゼ

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