サマンダリン

サンショウウオ中毒に関する初期の記述は、古典古代および中世の多くの医師や哲学者の著作に見られる。毒性化合物についてはほとんど知られていなかったが、記録された中毒症状は今日知られているものと一致していた。古代の治療師たちは、サンショウウオから毒に感染する仕組みについても興味深い理論を持っていた。彼らは、黒と黄色の斑点のある動物を見ただけで、あるいはサンショウウオの灰を摂取するだけで病気や死に至ると信じていた。^{[ 1 ]}

1768年になってようやく、医師のローレンティウスが、サンショウウオの皮膚腺からの分泌物が毒の源であることを発見した。1866年、ザレスキーはミカンの毒性についてさらに研究を進めた。彼は（単一の化合物であると考えていた）アルカロイド群を分離し、様々な動物で毒性試験を行った。また、サンショウウオの血流に毒が入ると、サンショウウオ自身が中毒を起こす可能性があることも発見した。

サマンダリンは、この化合物群の中で最初に単離された化合物である。^{[ 3 ]} 1899年、ファウストは、サンショウウオをクロロホルムで殺し、死体を細かく刻み、酸塩基抽出を数回行うことで、サマンダリンを結晶硫酸塩として精製した。1926年、ゲスナーは動物に毒を与え、死体を解剖してサマンダリンの薬理作用をさらに調べた。彼は、この毒が主に中枢神経系と脊髄に影響を与えることを突き止めた。

サマンダリンおよびその他のサマンダリンアルカロイドに関する研究のほとんどは、1900年代半ばにドイツの科学者であるシェプフとハーバーメールによって行われました。彼らは9種類のサマンダリンの構造を解明し、サマンダリンがサンショウウオの分泌物中の主要なアルカロイドであることを発見しました。サマンダリンの構造と立体化学は、1961年にX線結晶構造解析によって確認されました。1968年には、ハーバーメールとハーフは、試験管内および生体内実験によってサマンダリンの生合成も調査し、これらの化合物がコレステロール前駆体から生成されることを発見しました。

サマンダリン系の化合物は、スロベニアの伝統的な飲み物であるサラマンダーブランデーの有効成分であると考えられています。サラマンダーブランデーは、1995年にスロベニアの雑誌「ムラディナ」に掲載された記事で初めて注目を集め、その記事ではこの飲み物の幻覚作用と強い媚薬効果が説明されていました。^{[ 4 ] [ 6 ]}

この記事の著者であるオゴレヴツ氏は、サラマンダーブランデーを入手し、試飲した自身の体験について書いています。以下の抜粋では、オゴレヴツ氏がサラマンダーブランデーに酔った様子を描写しています。

そして、それは…不自然に、色鮮やかに木々の梢や木々の周りで輝き始め、木々は奇妙に、ヒステリックに峡谷の深みへと突進していった…まるで、別の惑星から来た地球外生命体の生物学的制約から完全に解放され、草や昆虫、近くの放牧牛など、あらゆるものを眺めているようだった…そして、すべてが新しく奇妙に見え、私は何か、何でもいいからセックスしたいと思った。そして、この世界からのほぼ完全な不在の中で…私はブナの木を選んだ。その幹は…私には恐ろしくエロティックに見えた。…その後、私はついに濡れた落ち葉に倒れ込み、おそらくしばらく眠った。しかし、くそ、数匹のサンショウウオが近くを歩いていた。そして、彼らは謎めいた声で言った。「見て、見て、そこにいるのは誰だ、サンショウウオではないのは確かだ…」^{[ 4 ]}

オゴレフツ氏はまた、サンショウウオのブランデーを作るために観察したいくつかの方法についても報告している。1つは、発酵中の果物の樽に生きた黒と黄色の斑点のあるサンショウウオを加える（10リットルにつきサンショウウオ1匹）。その後、サンショウウオがエタノールの吸収を避けるために毒素（おそらくミカン）を分泌し、最終的に死ぬまで数ヶ月間放置する。彼が説明するもう1つの方法は、蒸留中にブランデーの流れの下にサンショウウオの後ろ足を吊るすというものだ。サンショウウオは身を守るために毒を排泄し、ブランデーは分泌物を洗い流し続ける。3つ目の方法は、サンショウウオを殺して乾燥させ、煮込んでいる果物の鍋の上に吊るすというものだ。上昇する蒸気がサンショウウオから毒性化合物を抽出し、蒸留して容器に集める。

オゴレブツの記述が公表されたことで、この謎めいた飲み物には世間の注目と好奇心が集まった。しかし、オゴレブツが描写したサラマンダーブランデーの存在の信憑性には疑問が呈されている。リュブリャナ大学の人類学者ミハ・コゾログは、2003年にオゴレブツの主張を調査することにした。彼と同僚は、オゴレブツがサラマンダーブランデーを購入したとされる地域を訪れたが、コゾログはサンプルを入手することができなかった。

しかし、その地域の地元住民との多くの話し合いから、オゴレヴツやメディアが主張するような幻覚作用のある飲み物としてサラマンダーブランデーが使われるのではなく、むしろ質の悪い、あるいは偽物のブランデーを指す蔑称であることが分かった。地元住民は、サラマンダーブランデーを作るブランデー蒸留業者は詐欺師だと説明している。サラマンダーブランデーを飲む人は、偶然飲んでしまい、その結果、足が麻痺する（これはサマンダリン中毒の症状の一つである）。コゾログは「純粋で良質なブランデーを作る公正で善良なブランデー蒸留業者もいるが、ブランデーで詐欺を働き、偽物（時には毒入り）のブランデーを作る業者もいる…」と述べている。^{[ 4 ]}

コゾログはまた、サンショウウオのブランデーにまつわる民話も耳にした。その話によると、ある農場に住む女性が、生きたサンショウウオを加えた特別なブランデーをよく作っていたという。そのブランデーを飲んだ者は、毒によって気が狂ってしまった。悪魔が飲みにやってくると、村中に恐ろしい轟音が響き渡り、悪魔は彼女の調合したブランデーに酔いしれて走り回ったという。

コゾログは調査の中で、オゴレヴツがサラマンダーブランデーに記述した幻覚作用の確たる証拠を見つけることができなかった。サラマンダーブランデーの製造方法を考慮すると、ミカンの毒素がこの飲み物の効果に何らかの役割を果たしている可能性は高い。しかし、このブランデーは地元の人々の間では、不純物が混入したブランデーとしてむしろ忌み嫌われている。コゾログは、サラマンダーブランデーの幻覚作用をめぐる騒ぎは、主にオゴレヴツのユーモラスな文体と大げさなメディア報道によって引き起こされたものだと主張している。

ハーバーメールとハーフは、生体内および試験管内実験でサマンダリンの生合成を調査した。^{[ 1 ]}サマンダリンは、肝臓、精巣、または卵巣でコレステロールから合成される。^{[ 5 ]}彼らは、グルタミンからの窒素挿入によって環Aの拡大が起こることを発見した。^{[ 1 ]}炭素鎖の分解と環Dの水酸化は、以下の図の中間体を通して示される。

コレステロールのD環上の炭素鎖は、カルボキシル基による官能基化とそれに続く脱炭酸反応によって分解される。隣接する炭素にはヒドロキシル基が導入され、サマンダリンが生成される。これらの過程はサンショウウオの体内の酵素によって行われる。生合成の詳細はまだ完全には解明されていない。

サマンダリンの化学合成は1960年代と1970年代にいくつかのグループによって関心を集めたが、近年は追求されていない。環Aの構築は合成上最も興味深いものであった。1976年に清水は正しい立体選択性で架橋オキサゾリドン系を構築することに成功した。^{[ 7 ]}これらのステップは低収率から中程度の収率で進行した。

合成の最後の数ステップを以下に示します。m-クロロ過安息香酸を用いて、アルケン上にエポキシドを生成します。アジ化ナトリウムを加えることで、エポキシドのアンチマルコフニコフ開環が促進されます。水素化ホウ素ナトリウムによる還元により、環状アミジン中間体またはイミノエステル中間体を経由して、アザヘテロ環と架橋オキサゾリドンが完成します。