基準範囲

医学および健康関連分野において、基準範囲または基準間隔とは、健康な人の生理学的測定値（たとえば、血液中のクレアチニン量、または酸素分圧）が正常であるとみなされる値の範囲または間隔です。これは、医師またはその他の医療専門家が特定の患者の一連の検査結果を解釈するための比較の基礎となります。医学における重要な基準範囲には、血液検査の基準範囲と尿検査の基準範囲があります。

基準範囲の標準的な定義 (特に指定がない限り、通常はこれを指します) は、一般 (つまり、全体) の人口から抽出した基準グループで最も一般的なものに基づいています。これが一般的な基準範囲です。ただし、最適な健康範囲(最適な健康効果をもたらすと思われる範囲) や、特定の状態またはステータスの範囲 (ホルモン レベルの妊娠基準範囲など) もあります。

基準範囲( WRR )内の値は、正常範囲( WNL ) 内の値です。これらの範囲は、基準上限(URL) または正常上限(ULN)、基準下限(LRL) または正常下限(LLN) と呼ばれます。医療関連の出版では、スタイル シートで「正常」という単語よりも「基準」という単語が好まれることがあります。これは、「正常」の非技術的な意味が統計的な意味と混同されるのを防ぐためです。基準範囲外の値は必ずしも病的ではなく、統計的以外の意味で必ずしも異常でもありません。それでも、病状の可能性を示す指標です。根本的な原因が明らかな場合もあれば、何が問題なのか、どのように治療するのかを判断するために 、難しい鑑別診断が必要となる場合もあります。

カットオフまたは閾値は、主に正常と病的（またはおそらく病的）の間の二分分類に使用される制限です。カットオフを確立する方法には、基準範囲の上限または下限を使用することが含まれます。

特定の測定における基準範囲の標準的な定義は、基準母集団の値の95%が含まれる間隔として定義され、これらの値の分布がどのようなものであっても、2.5%の確率で値がこの間隔の下限を下回り、2.5%の確率で値がこの間隔の上限を上回ることになります。^[1]

この定義によって与えられる基準範囲は、標準範囲と呼ばれることもあります。

範囲は最小値と最大値の間の間隔を表す定義された統計値（範囲（統計））であるため、国際臨床化学連盟を含む多くの人は、基準範囲ではなく基準間隔という表現を使用することを好みます。^[2]

対象集団に関しては、特に指定がない限り、標準基準範囲は一般に健康な個人、または確立される範囲に直接影響を与える既知の病状がない個人の基準範囲を指します。これらも同様に健康な集団の基準グループを使用して確立され、正常範囲または正常値(および「通常の」範囲/値) と呼ばれることがあります。ただし、範囲外のすべての人が異常であるとは限らず、特定の病状を持つ人がこの範囲内に収まる可能性があるため、正常という用語を使用することは適切ではない場合があります。

ただし、基準範囲は、疾病や症状の有無にかかわらず、全人口からサンプルを採取して設定することもできます。場合によっては、疾病に罹患した個人を人口として扱い、疾病や症状を持つ人々の間で基準範囲を設定します。測定に影響を与える要因を持つ人口のサブグループごとに特定の基準範囲を設定するのが望ましいです。たとえば、性別、年齢層、人種、またはその他の一般的な決定要因ごとに特定の範囲を設定するなどです。

基準範囲を確立する方法は、正規分布または対数正規分布を仮定するか、関心のあるパーセンテージから直接得ることができ、それぞれ次のセクションで詳しく説明します。両側の器官（視覚や聴覚など）から基準範囲を確立する場合、同じ個人の両方の結果を使用できますが、被験者内相関を考慮する必要があります。^[3]

95% 区間は、測定パラメータの正規分布を仮定して推定されることが多く、その場合、母平均（期待値とも呼ばれる）のいずれかの側から1.96 ^[4]（多くの場合 2 に切り上げられる）母標準偏差で制限された区間として定義できます。ただし、現実の世界では、母平均も母標準偏差もわかっていません。どちらも、サイズがnで指定できるサンプルから推定する必要があります。母標準偏差はサンプル標準偏差によって推定され、母平均はサンプル平均（平均または算術平均とも呼ばれる）によって推定されます。これらの推定を考慮して、95%予測区間（95% PI）は次のように計算されます。

95% PI = 平均 ± t _{0.975、n −1} · √ ( n +1)/ n ·sd、

ここで、自由度n −1のスチューデントt分布の97.5%分位数です。 ${\displaystyle t_{0.975,n-1}}$

サンプルサイズが大きい場合（n ≥30）${\displaystyle t_{0.975,n-1}\simeq 2.}$

この方法は、平均と比較した標準偏差がそれほど大きくない場合、許容できるほど正確であることが多いです。より正確な方法は、後で別のセクションで説明するように、対数化された値に対して計算を実行することです。

この方法（対数化されていない）の次の例は、12人の被験者の参照グループから採取した空腹時血糖値に基づいています： ^[5]

例えば、スチューデントのt分布の選択された値の表からわかるように、自由度（12-1）の97.5％パーセンタイルは、 ${\displaystyle t_{0.975,11}=2.20}$

次に、標準基準範囲の下限値と上限値は次のように計算されます。

${\displaystyle 下限=m-t_{0.975,11}\times {\sqrt {\frac {n+1}{n}}}\times sd=5.33-2.20\times {\sqrt {\frac {13}{12}}}\times 0.42=4.4}$

${\displaystyle 上限=m+t_{0.975,11}\times {\sqrt {\frac {n+1}{n}}}\times sd=5.33+2.20\times {\sqrt {\frac {13}{12}}}\times 0.42=6.3.}$

したがって、この例の標準基準範囲は 4.4 ～ 6.3 mmol/L と推定されます。

正規分布を仮定して推定される標準基準範囲限界の90％信頼区間は次のように計算できる：^[6]

信頼区間の下限 = パーセンタイル限界 - 2.81 × SD ⁄ √ n

信頼区間の上限 = パーセンタイル限界 + 2.81 × SD ⁄ √ n、

ここで、SD は標準偏差、n はサンプル数です。

前のセクションの例では、サンプル数は 12 で標準偏差は 0.42 mmol/L なので、結果は次のようになります。

標準基準範囲の下限の信頼区間の下限= 4.4 - 2.81 × 0.42 ⁄ √ 12 ≈ 4.1

標準基準範囲の下限の信頼区間の上限= 4.4 + 2.81 × 0.42 ⁄ √ 12 ≈ 4.7

したがって、基準範囲の下限は 4.4 (90% CI 4.1–4.7) mmol/L と表記できます。

同様に、同様の計算により、基準範囲の上限は 6.3 (90% CI 6.0–6.6) mmol/L と表記できます。

これらの信頼区間はランダム誤差を反映しますが、系統的誤差を補正するものではありません。系統的誤差は、この場合、たとえば、参照グループが血液サンプル採取前に十分な断食を行っていなかったことなどから発生する可能性があります。

比較すると、臨床的に使用されている空腹時血糖値の実際の基準範囲は、下限が約3.8 ^[7]～ 4.0 ^[8]、上限が約6.0 ^[8]～ 6.1 ^{[9]と推定されています。}

現実には、生物学的パラメータは正規分布やガウス分布ではなく、 対数正規分布に従う傾向がある^{[10] 。}

生物学的パラメータのこの対数正規分布の説明は次のとおりです。サンプルが平均値または中央値の半分の値を持つイベントは、サンプルが平均値または中央値の 2 倍の値を持つイベントとほぼ同じ確率で発生する傾向があります。また、対数正規分布のみが、ほぼすべての生物学的パラメータが負の数になることができないことを補うことができます(少なくとも絶対スケールで測定した場合)。その結果、高い側の外れ値 (極端な値) のサイズに明確な制限はありませんが、一方で、外れ値が 0 未満になることはなく、結果として正の歪度が生じます。

右の図に示すように、標準偏差（平均と比較して）が比較的小さい場合、この現象の影響は比較的小さく、対数正規分布は正規分布に似たものになります。したがって、利便性のために、標準偏差が小さい場合は正規分布を使用し、標準偏差が大きい場合は対数正規分布を使用する方が適切である可能性があります。

対数正規分布では、幾何標準偏差と幾何平均は、算術標準偏差と幾何平均よりも正確に 95% 予測区間を推定します。

電解質など、通常は比較的狭い範囲内（変動係数は0.213未満、詳細は下記）にある物質の基準範囲は、正規分布を仮定して推定できますが、ほとんどのホルモン^[11]など、変動が大きく（変動係数は一般に0.213以上）変動する物質の基準範囲は、対数正規分布によってより正確に設定されます。

正規分布ではなく対数正規分布によって基準範囲を設定する必要性は、そうしないことでどれだけの違いが生じるかによって決まると考えられます。これは、次の比率で表すことができます。

差異比率 = ⁠|_{対数正規分布の}制限-_正規 分布の制限|/限界_{対数正規分布} ⁠

どこ：

• 限界_{対数正規分布}は、対数正規分布を仮定して推定される（下限または上限）限界である。
• 限界_正規分布は、正規分布を仮定して推定される（下限または上限）限界です。

この差は、右の図に示すように、 変動係数のみに関連して表すことができます。

変動係数 = ⁠sd/メートル⁠

どこ：

• sdは標準偏差です
• mは算術平均である

実際には、差の比率が 0.1 を超える場合、つまり、想定された正規分布から推定された (下限または上限) 限界が、(より正確な) 対数正規分布から推定された対応する限界と 10% 以上異なる場合、対数正規分布の設定方法を使用する必要があると考えられます。図に示すように、下限の差の比率が 0.1 に達するのは、変動係数が 0.213 (または 21.3%) のときであり、上限の差の比率が 0.413 (41.3%) のときです。下限は変動係数の増加によってより影響を受け、その「臨界」変動係数 0.213 は (上限)/(下限) の比率が 2.43 に相当するため、経験則として、正規分布を想定することによって推定されたときに上限が下限の 2.4 倍を超える場合は、対数正規分布で再度計算することを検討する必要があります。

前のセクションの例を取り上げると、標準偏差 (sd) は 0.42 と推定され、算術平均 (m) は 5.33 と推定されます。したがって、変動係数は 0.079 です。これは 0.213 および 0.413 よりも小さいため、空腹時血糖値の下限と上限はどちらも正規分布を仮定することで推定できる可能性が最も高くなります。より具体的には、変動係数 0.079 は、下限の差の比率が 0.01 (1%)、上限の差の比率が 0.007 (0.7%) に相当します。

対数正規分布のパラメータの基準範囲を推定する方法としては、すべての測定値を任意の底（たとえばe）で対数化し、これらの対数の平均と標準偏差を導出し、その平均から 1.96 標準偏差下と上に位置する対数（95% 予測区間の場合）を決定し、次に、これら 2 つの対数を指数として使用し、対数化に使用したのと同じ底を使用して累乗し、結果として得られる 2 つの値を 95% 予測区間の下限と上限とします。

この方法の次の例は、前のセクションで使用したのと同じ空腹時血糖値に基づいており、 eを基数として使用しています。^[5]

その後、基準範囲の対数化された下限は次のように計算されます。

${\displaystyle {\begin{aligned}\ln({\text{下限}})&=\mu _{\log }-​​t_{0.975,n-1}\times {\sqrt {\frac {n+1}{n}}}\times \sigma _{\log }\\&=1.67-2.20\times {\sqrt {\frac {13}{12}}}\times 0.079=1.49,\end{aligned}}}$

基準範囲の上限は次のようになります。

${\displaystyle {\begin{aligned}\ln({\text{上限}})&=\mu _{\log }+t_{0.975,n-1}\times {\sqrt {\frac {n+1}{n}}}\times \sigma _{\log }\\&=1.67+2.20\times {\sqrt {\frac {13}{12}}}\times 0.079=1.85\end{aligned}}}$

その後、非対数値への変換は次のように実行されます。

${\displaystyle {\text{下限値}}=e^{\ln({\text{下限値}})}=e^{1.49}=4.4}$

${\displaystyle {\text{上限}}=e^{\ln({\text{上限}})}=e^{1.85}=6.4}$

したがって、この例の標準参照範囲は 4.4 ～ 6.4 と推定されます。

対数正規分布を仮定して基準範囲を確立する別の方法は、算術平均と標準偏差を使用することです。これは実行が多少面倒ですが、研究で算術平均と標準偏差のみを提示し、ソース データを省略している場合に役立ちます。正規分布の元の仮定が対数正規分布の仮定よりも適切でない場合は、算術平均と標準偏差を使用することが、基準範囲を決定するために使用できる唯一のパラメーターである可能性があります。

この場合、期待値が算術平均を表すことができると仮定すると、パラメータμ _logとσ _{log は}算術平均 ( m ) と標準偏差 ( sd ) から次のように推定できます。

${\displaystyle \mu _{\log }=\ln(m)-{\frac {1}{2}}\ln \!\left(1+\!\left({\frac {\text{sd}}{m}}\right)^{2}\right)}$

${\displaystyle \sigma _{\log }={\sqrt {\ln \!\left(1+\!\left({\frac {\text{s.d.}}{m}}\right)^{2}\right)}}}$

前のセクションの例の参照グループに従います。

${\displaystyle \mu _{\log }=\ln(5.33)-{\frac {1}{2}}\ln \!\left(1+\!\left({\frac {0.42}{5.33}}\right)^{2}\right)=1.67}$

${\displaystyle \sigma _{\log }={\sqrt {\ln \!\left(1+\!\left({\frac {0.42}{5.33}}\right)^{2}\right)}}=0.079}$

その後、対数化されたサンプル値と同様に、対数化された下限値と上限値が計算され、その後は非対数化された下限値と上限値が計算されます。

参照範囲は、参照グループ内の測定値の 2.5 パーセンタイルと 97.5 パーセンタイルから直接設定することもできます。たとえば、参照グループが 200 人で構成され、測定値の最低値から最高値の順に数えると、参照範囲の下限は 5 番目の測定値に相当し、上限は 195 番目の測定値に相当します。

この方法は、測定値が正規分布やその他の関数の形式にうまく適合していないように見える場合でも使用できます。

ただし、この方法で推定された基準範囲の限界値は、算術分布または対数正規分布（適用可能な場合）で推定された限界値よりも分散が高く、したがって信頼性が低くなります。これは、算術分布または対数正規分布では、2.5 パーセンタイルと 97.5 パーセンタイルの測定値だけでなく、基準グループ全体の測定値から統計的検出力を獲得するためです。それでも、この分散値は基準グループのサイズが大きくなるにつれて減少するため、この方法は、大規模な基準グループを簡単に集めることができ、測定値の分布モードが不確実な場合に最適な場合があります。

二峰性分布の場合（右図参照）、その理由を調べることは有益です。2 つの異なるグループに対して 2 つの基準範囲を設定できるため、各グループに正規分布があると想定できます。この二峰性パターンは、前立腺特異抗原など、男性と女性で異なる検査でよく見られます。

結果が連続値となる医療検査の場合、基準範囲は個々の検査結果の解釈に使用できます。これは主に診断検査とスクリーニング検査に使用され、モニタリング検査は、代わりに同じ個人の以前の検査から最適に解釈できます。

基準範囲は、検査結果の平均からの偏差がランダム変動の結果なのか、基礎疾患または病状の結果なのかを評価するのに役立ちます。基準範囲を確立するために使用された基準グループが健康な状態の個人を代表すると想定できる場合、その個人の検査結果が基準範囲より低いか高いことが判明した場合、病気やその他の病状がない場合にランダム変動によってこれが発生する確率は 2.5% 未満であると解釈できます。これは、基礎疾患または病状が原因であると強く示唆します。

このようなさらなる検討は、例えば、疫学に基づく鑑別診断手順によって実行することができ、その手順では、所見を説明できる可能性のある候補となる状態がリストされ、次に、それらが最初に発生した確率が計算され、次に、結果がランダム変動によって発生した確率と比較されます。

基準範囲の設定が正規分布を仮定して行われた場合、結果がランダム変動の影響となる確率は次のようにさらに指定できます。

標準偏差は、まだ与えられていない場合は、平均値と基準範囲の上限または下限との差の絶対値が約 2 標準偏差 (より正確には 1.96) であるという事実によって逆に計算することができ、したがって次のようになります。

標準偏差 (sd) ≈ ⁠| (平均) - (上限) |/2⁠ .

個人のテストの標準スコアは次のように計算され ます。

標準得点 ( z ) = ⁠| (平均) - (個々の測定値) |/sd⁠ .

値が平均値から一定の距離にある確率は、標準得点と予測区間の関係から計算することができます。例えば、標準得点2.58は99%の予測区間に相当し、^[12]病気がない場合に結果が平均値から少なくともその距離にある確率は0.5%に相当します。

たとえば、ある個人が血液中のイオン化カルシウムを測定する検査を受け、その結果が 1.30 mmol/L であったとします。また、その個人を適切に代表する参照グループが 1.05 ～ 1.25 mmol/L の参照範囲を確立したとします。その個人の値は参照範囲の上限を超えているため、ランダム変動の結果である可能性は 2.5% 未満であり、原因となる可能性のある疾患の鑑別診断を行うための強力な指標となります。

この場合、疫学に基づく鑑別診断手順が使用され、その最初のステップは、所見を説明できる候補となる病状を見つけることです。

高カルシウム血症（通常は基準範囲を超えるカルシウム濃度として定義される）は、主に原発性副甲状腺機能亢進症または悪性腫瘍によって引き起こされるため、^[13]これらを鑑別診断に含めることは合理的である。

たとえば、疫学と個人の危険因子を使用して、高カルシウム血症がそもそも原発性副甲状腺機能亢進症によって引き起こされた確率が 0.00125 (または 0.125%) と推定され、癌の同等の確率は 0.0002、その他の病状では 0.0005 であるとします。病気がない場合の確率が 0.025 未満と示されているため、これは高カルシウム血症がそもそも発生した確率が最大 0.02695 に相当します。ただし、高カルシウム血症は100% の確率で発生したため、調整後の確率は、原発性副甲状腺機能亢進症が高カルシウム血症を引き起こした確率が少なくとも 4.6%、癌が少なくとも 0.7%、その他の病状が少なくとも 1.9%、病気がなく高カルシウム血症がランダム変動によって引き起こされた確率が最大 92.8% になります。

この場合、ランダム変動の確率を指定することで、さらなる処理が可能になります。

値は正規分布に許容範囲内で適合すると想定されるため、基準グループの平均は 1.15 と想定できます。標準偏差は、まだ指定されていない場合は、平均と、たとえば基準範囲の上限との差の絶対値が約 2 標準偏差 (より正確には 1.96) であることがわかれば、逆に計算できます。

標準偏差 (sd) ≈ ⁠| (平均) - (上限) |/2⁠ = ⁠| 1.15 - 1.25 |/2⁠ = ⁠0.1/2⁠ = 0.05。

個人のテストの標準スコアは次のように計算され ます。

標準得点 ( z ) = ⁠| (平均) - (個々の測定値) |/sd⁠ = ⁠| 1.15 - 1.30 |/0.05⁠ = ⁠0.15/0.05⁠ = 3 .

値が平均値よりも非常に大きく標準得点が3になる確率は、およそ0.14%の確率に相当します（(100% − 99.7%)/2で与えられ、ここでの99.7%は68–95–99.7のルールから与えられます）。

他の候補状態によって高カルシウム血症が最初に発生するのと同じ確率を使用すると、高カルシウム血症が最初に発生する確率は 0.00335 となり、高カルシウム血症が発生したという事実を考慮すると、原発性副甲状腺機能亢進症、癌、その他の状態、無疾患の調整された確率はそれぞれ 37.3%、6.0%、14.9%、41.8% となります。

最適（健康）範囲または治療目標（生物学的目標と混同しないでください）は、集団内の正規分布に基づく標準範囲ではなく、最適な健康状態または関連する合併症や疾患の最小限のリスクに関連付けられた濃度またはレベルに基づく基準範囲または制限です。

例えば葉酸については、北米人の約90%が実際には多かれ少なかれ葉酸欠乏症に苦しんでいる可能性があるが^[14]、最も低いレベルの2.5%だけが標準参照範囲を下回るため、この語を使用する方が適切かもしれない。この場合、最適な健康状態のための実際の葉酸範囲は、標準参照範囲よりも大幅に高い。ビタミンDにも同様の傾向がある。対照的に、例えば尿酸については、レベルが標準参照範囲を超えなくても、痛風や腎臓結石になるリスクを排除することはできません。さらに、ほとんどの毒素については、標準参照範囲は一般に毒性効果のレベルよりも低い。

最適健康範囲の問題は、範囲を推定する標準的な方法がないことです。限界は、健康リスクが特定のしきい値を超える範囲として定義できますが、異なる測定値間のリスクプロファイルがさまざまであったり (葉酸とビタミン D など)、同じ測定値でもリスクの側面が異なっていたり (ビタミン A の欠乏と毒性の両方など)、標準化が困難です。その結果、最適健康範囲がさまざまな情報源から提供される場合、パラメーターのさまざまな定義によってさらに変動します。また、標準基準範囲と同様に、性別、年齢など、値に影響を与えるさまざまな決定要因に特定の範囲が必要です。理想的には、むしろ、個人のすべての重要な要素を考慮に入れた場合、各個人にとって最適な値が何であるかを推定する必要があります。これは研究によって達成するのは難しいかもしれませんが、医師の長い臨床経験により、基準範囲を使用するよりもこの方法の方が望ましい場合があります。

多くの場合、範囲の片側のみが通常関心の対象となります。例えば、癌抗原 19-9などの病理マーカーの場合、集団内で通常よりも低い値を持つことは一般に臨床的に意味がありません。したがって、このようなターゲットは、参照範囲の 1 つの限界値のみで与えられることが多く、厳密には、このような値はむしろカットオフ値または閾値です。

これらは標準範囲と最適な健康範囲の両方を表す場合があります。また、健康な人と特定の病気を区別するための適切な値を表す場合もありますが、区別する病気によって変動性が増します。たとえば、NT-proBNPの場合、健康な赤ちゃんと先天性非球状赤血球性貧血の赤ちゃんを区別するために使用されるカットオフ値と比較して、健康な赤ちゃんと非シアン性心疾患の赤ちゃんを区別するのにより低いカットオフ値が使用されます。^[15]

標準的な健康範囲、最適な健康範囲、およびカットオフについては、不正確さや不正確さの原因として次のものが挙げられます。

• 使用される機器と実験技術、または測定値が観察者によってどのように解釈されるか。これらは、基準範囲を確立するために使用される機器などと、これらの範囲が適用される個人の値を取得するために使用される機器などの両方に適用される可能性があります。これを補うために、個々の研究室は、研究室で使用される機器を考慮して独自の研究室範囲を持つ必要があります。
• 年齢、食事など、補正されない決定要因。最適には、適用される各個人に可能な限り類似した参照グループからの参照範囲が必要ですが、テストと再テストの変動性のため、適用される同じ個人の複数の測定から参照範囲が確立されている場合でも、すべての決定要因を補正することは事実上不可能です。

また、基準範囲は、「良い」値と「悪い」値を明確に区別する明確な閾値という印象を与える傾向がありますが、実際には、通常値または最適値からの距離が広がるにつれて、リスクは継続的に増加します。

このことと補償されていない要因を考慮すると、テスト結果の理想的な解釈方法は、他の人の基準範囲を使用して値を厳密に「良い」または「悪い」に分類するのではなく、個人のすべての要因と状態を考慮に入れたときに、個人にとって何が期待されるか、または最適であるかを比較することです。

最近の論文で、ラポポートら^[16]は、電子健康記録システムから基準範囲を再定義する新しい方法について説明しました。このようなシステムでは、より高い人口解像度（年齢、性別、人種、民族別など）を達成できます。

• 血液検査の基準範囲
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• 臨床病理学
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この記事は、 CC0ライセンス (2012) (査読者レポート) の下、以下のソースから改変されました: Mikael Häggström (2014)  。 「月経周期中のエストラジオール、プロゲステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンの基準範囲」(PDF)。WikiJournal of Medicine。1 (1) 。doi : 10.15347/WJM/ 2014.001。ISSN 2002-4436。Wikidata Q44275619  。

• 基準範囲に関する手順と用語: CLSI (Committee for Laboratory Standards Institute) および IFCC (International Federation of Clinical Chemistry) CLSI - 実験室における基準範囲の定義、確立、検証; 承認ガイドライン- 第 3 版。文書 C28-A3 ( ISBN 1-56238-682-4 ) 米国ペンシルベニア州ウェイン、2008 年 
• Reference Value Advisor: CLSI 手順に従って基準範囲を決定できる Excel マクロの無料セット。ベース: Geffré, A.; Concordet, D .; Braun, JP; Trumel, C. (2011)。「Reference Value Advisor: Microsoft Excel で基準範囲を計算するための新しいフリーウェアのマクロ命令セット」(PDF)。獣医臨床病理学。40 (1): 107–112。doi :10.1111/ j.1939-165X.2011.00287.x。PMID 21366659  。