毛穴形成毒素

利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

ロイコシジン
ロイコシジン
識別子
シンボル	ロイコシジン
パム	PF07968
インタープロ	著作権
TCDB	1.C.3
OPMスーパーファミリー	35
OPMタンパク質	7ahl
パム
利用可能なタンパク質構造:
パム	構造 / ECOD
ＰＤＢ	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム	構造の概要

孔形成タンパク質（PFT 、孔形成毒素とも呼ばれる）は通常、細菌によって生成され、多くのタンパク質外毒素が含まれますが、ペリビテリン-2 ^[1]^[2]を生成するスクミミズや、ライセニンを生成するミミズなど、他の生物によって生成されることもあります。これらは、標的細胞の膜に無秩序な孔を形成するため、細胞毒性（細胞を死滅させる）を示すことが多いです。

種類

PFTは、膜貫通チャネルのαヘリックス構造またはβバレル構造によって2つのカテゴリーに分けられ^[3]、

アルファ孔形成毒素
- 例：溶血素Eファミリー、アクチノポリン、コリネバクテリアのポリンB、大腸菌のサイトリシンA。
ベータバレル孔形成毒素
- 例えば、α-溶血素（図1）、PVL（パントン・バレンタインロイコシジン）、さまざまな殺虫毒素。

その他のカテゴリー:

大きなベータバレル孔形成毒素
- MACPFとコレステロール依存性細胞溶解素（CDC）、ガスデルミン^[4]
二元毒素
- 例：炭疽菌毒素、プレウロトリシン
小さな孔を形成する毒素
- 例：グラミシジンA

TCDBによると、孔形成毒素には以下のファミリーがあります。

1.C.3 α-溶血素(αHL) ファミリー: ^[5]
1.C.4アエロリジンファミリー
1.C.5 ε毒素ファミリー
1.C.11 RTX毒素スーパーファミリー
1.C.12膜攻撃複合体/パーフォリンスーパーファミリー
1.C.13ロイコシジンファミリー
1.C.14 サイトヘモリシン（CHL）ファミリー
1.C.39チオール活性化コレステロール依存性細胞溶解素ファミリー
1.C.43リセニンファミリー
1.C.56 Pseudomonas syringae HrpZ 陽イオンチャネルファミリー
1.C.57クロストリジウム細胞毒素ファミリー
1.C.74ヘビ細胞毒素（SCT）ファミリー
1.C.97プルロトリシン孔形成ファミリー

ベータ孔形成毒素

β-PFT は、その構造特性からそのように名付けられています。β-PFT は主にβ ストランドベースのドメインで構成されています。β-PFT は多様な配列を持ち、Pfamによって、ロイコシジン、Etx-Mtx2、毒素-10、アエジェロリジンなどのいくつかのファミリーに分類されています。X線結晶構造解析により、いくつかの共通点が明らかになっています。α-ヘモリシン^[6]とパントン-バレンタインロイコシジンS ^[7]は構造的に関連しています。同様に、アエロリジン^[8]とクロストリジウムイプシロン毒素^[9]および Mtx2 は、Etx/Mtx2 ファミリーにリンクされています。^[10]

β-PFT には、害虫駆除用の商業的に興味深い毒素が多数含まれています。これらの毒素は強力ですが、限られた範囲の標的昆虫に非常に特異的であるため、安全な生物的防除剤となっています。

Etx/Mtx2ファミリーの殺虫剤メンバーには、ヒトの病気を媒介する蚊を防除できるLysinibacillus sphaericus由来のMtx2 ^[10]およびMtx3 ^{[11] 、また農業に大きな損失をもたらす可能性のあるさまざまな害虫を防除できる}Bacillus thuringiensis由来のCry15、Cry23、Cry33、Cry38、Cry45、Cry51、Cry60、Cry64、Cry74 ^[12]が含まれます。

Toxin_10 ファミリーの殺虫毒素は、エアロリジンおよび Etx/Mtx2 毒素の構造と全体的に類似していますが、2 つの顕著な特徴が異なります。これらの毒素はすべてヘッドドメインと、より長く伸びたベータシートテールドメインを備えていますが、Toxin_10 ファミリーでは、ヘッドは主要なアミノ酸配列の N 末端領域のみから形成されるのに対し、Etx/Mtx2 毒素ではタンパク質配列全体の領域がヘッドドメインに寄与しています。さらに、Toxin_10 タンパク質のヘッドドメインは、炭水化物結合ドメインのレクチンのような特徴を示します。Toxin_10 タンパク質の唯一の報告されている自然標的は昆虫です。Cry36 ^{[13]と Cry78}^[12]を除き、Toxin_10 毒素は 2 つの部分からなるバイナリ毒素として作用するようです。これらの組み合わせにおけるパートナータンパク質は、個々の毒素に応じて異なる構造グループに属する場合があります。2つのToxin_10タンパク質（BinAとBinB）は、Lysinibacillus sphaericusのBin蚊駆除毒素で一緒に作用します。^{[14] Toxin_10 Cry49は、}Culex蚊の幼虫に対する活性について、3ドメイン毒素ファミリーメンバーCry48と共依存しています。 ^[15]Bacillus thuringiensis Toxin_10タンパク質Cry35は、エジェロリジンファミリーCry34と相互作用してWestern Corn Rootwormを殺します。^[16]この毒素ペアは、SmartStaxトウモロコシなどの昆虫耐性植物に含まれています。

作用機序

β-PFT は、可溶性モノマーとして存在し、その後集まって多量体アセンブリを形成して孔を構成する二形性タンパク質です。図 1 は、孔形状の β-PFT の最初の結晶構造であるα-溶血素の孔形状を示しています。7 つの α-溶血素モノマーが集まってキノコ型の孔を形成します。キノコの「傘」は細胞の表面にあり、キノコの「柄」は細胞膜を貫通して透過性になります (後述)。「柄」は 14 ストランドのβ バレルで構成され、各モノマーから 2 つのストランドが提供されます。コレラ菌の細胞溶解素PDB : 3O44 [^17]の孔形状の構造も 7 量体です。しかし、黄色ブドウ球菌ガンマ溶血素PDB : 3B07 [^18]は八量体孔を示し、その結果16本のストランドからなる「柄」を持つ。パントン・バレンタインロイコシジンS構造PDB : 1T5R [^7]は、非常に関連した構造を示すが、可溶性モノマー状態である。これは、「柄」の形成に関与するストランドが非常に異なる立体配座にあることを示している（図2参照）。リシニバチルス・スフェリカスのビン毒素は人工膜^[19]や培養された蚊の細胞^[20]に孔を形成することができるが、リサイクリングエンドソームへの毒素の取り込みや大型のオートファジー小胞の生成^[21]など、他の一連の細胞変化も引き起こし、細胞死の最終的な原因はアポトーシスである可能性がある。^[22]細胞生物学に対する同様の影響は、他のToxin_10活性でも見られるが^[23]^[24]、これらのイベントの毒性における役割はまだ明らかにされていない。

組み立て

可溶性モノマーと膜結合プロトマーからオリゴマーへの移行は簡単なものではありません。β-PFT は CDC と同様の構築経路をたどると考えられています (後述の § コレステロール依存性細胞溶解素を参照)。つまり、β-PFT はまず細胞表面で (場合によっては受容体を介した方法で) 孔形成前の状態で構築される必要があります。これに続いて、大規模な構造変化が起こり、膜貫通部分が形成されて膜に挿入されます。膜に入る部分はヘッドと呼ばれ、通常は無極性で疎水性であるため、孔形成毒素の挿入がエネルギー的に有利になります。^[3]

特異性

クロストリジウムε毒素やウェルシュ菌エンテロトキシン（CPE）などの一部のβ-PFTは、特定の受容体（CPEの場合は特定のクローディン、^[25] ε毒素の場合はGPIアンカーまたはその他の糖）を介して細胞膜に結合し、これらの受容体は毒素の局所濃度を高め、オリゴマー化と孔形成を可能にします。

Lysinibacillus sphaericus Bin毒素のBinB Toxin_10成分は、Culex ^[26]およびAnopheles蚊の中腸にあるGPIアンカー型αグリコシダーゼを特異的に認識しますが、 Aedes蚊に見られる関連タンパク質は認識しないため、 ^[27]毒素に特異性が付与されます。

細孔の細胞致死効果

細孔が形成されると、細胞に出入りできるものと出られないものの厳密な制御が崩れます。細胞内のイオンやアミノ酸やヌクレオチドなどの小分子が流出し、周囲の組織から水が入り込みます。細胞にとって重要な小分子が失われると、タンパク質合成やその他の重要な細胞反応が妨げられる可能性があります。イオン、特にカルシウムが失われると、細胞シグナル伝達経路が誤って活性化または不活性化される可能性があります。細胞内に水が制御不能に侵入すると、細胞が制御不能に膨張する可能性があります。これにより、ブレブ形成と呼ばれるプロセスが発生し、細胞膜の大部分が歪み、高まる内部圧力に耐えきれなくなります。最終的には、細胞が破裂する可能性があります。特に、α-スタフィロトキシンの影響下にある核を持たない赤血球は、大きなタンパク質であるヘモグロビンの損失を伴う溶血を起こします。

二元毒素

バイナリ毒素にはさまざまな種類があります。バイナリ毒素という用語は、単に 2 つの部分から構成される毒素を意味し、両方の成分が毒性作用に必要です。いくつかの β-PFT がバイナリ毒素を形成します。

上で述べたように、Toxin_10ファミリータンパク質の大部分は、Toxin_10または他の構造ファミリーに属する可能性のあるパートナータンパク質とともにバイナリ毒素の一部として機能します。個々の成分の相互作用は、現在まで十分に研究されていません。商業的に重要な他のベータシート毒素もバイナリです。これには、Bacillus thuringiensis由来のCry23/Cry37毒素が含まれます。^[28]これらの毒素は、Cry34/Cry35バイナリ毒素と構造的に類似していますが、どちらの成分も確立されたPfamファミリーと一致しておらず、より大きなCry23タンパク質の特徴は、Cry35が属するToxin_10ファミリーよりもEtx/Mtx2ファミリーと共通しています。

酵素二成分毒素

一部の二成分毒素は、酵素成分と、膜相互作用および酵素成分の細胞内への侵入に関与する成分から構成されています。膜相互作用成分は、ベータシートを豊富に含む構造ドメインを持つ場合があります。炭疽菌致死毒素および浮腫毒素 (メイン記事: 炭疽菌毒素)、C. perfringens イオタ毒素、C. difficile細胞致死毒素などの二成分毒素は、2 つの成分 (したがって二成分)から構成されます。

酵素成分 – A
膜を変える成分 – B

これらの酵素二成分毒素では、B成分がホモオリゴマー細孔を形成して酵素の「ペイロード」（A サブユニット）が標的細胞に入り込むのを促進します（βPFT の場合、上記参照）。次にA成分が細胞質に入り、次のいずれかの方法で正常な細胞機能を阻害します。

ADPリボシル化

ADP-リボシル化は、様々な種の細菌毒素によって使用される一般的な酵素法です。C . perfringens iota 毒素やC. botulinum C2 毒素などの毒素は、G-アクチンの表面アルギニン残基 177 にリボシル-ADP 部分を結合します。これにより、G-アクチンが組み立てられて F-アクチンが形成されるのを防ぎ、その結果、細胞骨格が分解され、細胞死が起こります。ADP-リボシルトランスフェラーゼファミリー毒素の殺虫性メンバーには、Lysinibacillus sphaericusの Mtx1 毒素^{[29] 、}Bacillus thuringiensisの Vip1/Vip2 毒素、およびPhotorhabdusおよびXenorhabdus種などのグラム陰性細菌由来の毒素複合体 (Tc) 毒素の一部のメンバーが含まれます。 Mtx1タンパク質のβシートに富む領域はレクチン様配列であり、糖脂質相互作用に関与している可能性がある。^[30]

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（MAPKK）のタンパク質分解

炭疽菌毒素の致死毒素のA成分は、保存されたミトゲン活性化タンパク質キナーゼファミリーに特異性を示す亜鉛メタロプロテアーゼです。これらのタンパク質が失われると、細胞シグナル伝達が破壊され、その結果、細胞は外部刺激に対して無反応になり、免疫反応が引き起こされません。

細胞内cAMPレベルの上昇

炭疽毒素浮腫毒素は、標的細胞へのカルシウムイオンの流入を引き起こします。これにより、細胞内のcAMPレベルが上昇します。これにより、白血球の増殖、貪食、炎症誘発性サイトカインの放出が抑制され、あらゆる種類の免疫反応が大きく変化します。

コレステロール依存性細胞溶解素

S. pneumoniae由来のニューモリシンなどのCDC は、30～44 個のモノマー単位を含む 260 Å (26 nm) もの大きな孔を形成します。^{[33]ニューモリシンの} 電子顕微鏡研究では、ニューモリシンは大きな多量体の周辺膜複合体に組み立てられ、その後構造変化を起こします。この構造変化では、各モノマーのα ヘリックスの一群が、膜を貫通する拡張した両親媒性の β ヘアピンに変化します。これは、はるかに大規模ではありますが、α 溶血素を彷彿とさせます (図 3)。CDC は、孔形成毒素のMACPFファミリーと相同性があり、両方のファミリーが共通のメカニズムを使用していることが示唆されています (図 4)。^[32]真核生物のMACPFタンパク質は免疫防御に機能し、パーフォリンや補体C9などのタンパク質に含まれています^[34]が、ペリビテリン-2はマウスに対して腸管毒性と神経毒性を持つデリバリーレクチンに結合したMACPFです。^[1]^[2]^[35]

クロストリジウム・パーフリンゲンスのパーフリンゴリシンと密接に関連した、高度に保存されたコレステロール依存性細胞溶解素のファミリーは、バシラス目全体の細菌によって生産され、アントロリシン、アルベオリシン、スフェリコリシンが含まれます。^[26]スフェリコリシンは、精製されたタンパク質を注入された限られた範囲の昆虫に対して毒性を示すことが示されている。^[36]

生物学的機能

細菌はこれらの毒素を作るのに多くの時間とエネルギーを費やしている可能性があります。CPE は、胞子形成時のC. perfringensの乾燥質量の最大 15% を占めることがあります。^[^要出典^]毒素の目的は、次のいずれかであると考えられています。

マクロファージなどによる貪食に対する防御。^[37]
宿主の体内で、コレラ菌などの細菌の増殖に有益な反応を引き起こします。^[37]また、殺虫菌の場合は、昆虫を殺して死体の中に細菌の増殖のための豊富な栄養源を提供します。
食物: 標的細胞が破裂してその内容物を放出した後、細菌は残骸から栄養素を漁ったり、前述のように昆虫の死骸に定着したりします。
環境: 哺乳類の免疫反応は、嫌気性細菌が必要とする嫌気性環境を作り出すのに役立ちます。^{[引用が必要]}

参照

外毒素

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