Loading article…
| MAC/パーフォリンドメイン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | マクロPF | ||||||||
| パム | PF01823 | ||||||||
| ファム一族 | CDC | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| 頭いい | マクロPF | ||||||||
| プロサイト | PDOC00251 | ||||||||
| TCDB | 1.C.39 | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 168 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 6時04分 | ||||||||
| メンブラノーム | 233 | ||||||||
| |||||||||
膜攻撃複合体/パーフォリン（MACPF） スーパーファミリーは、MACPF/CDCスーパーファミリーとも呼ばれ、[1]補体系の膜攻撃複合体（MAC）タンパク質（C6、C7、C8α、C8β、C9）とパーフォリン（PF）に共通するドメインにちなんで名付けられました。このタンパク質ファミリーのメンバーは、孔形成毒素（PFT）です。[2]真核生物では、MACPFタンパク質は免疫と発達に役割を果たしています。[3]
このファミリーの典型的なメンバーは補体C9とパーフォリンで、どちらもヒトの免疫で機能する。[4] C9はグラム陰性細菌 の膜に穴を開けることで機能する。パーフォリンは細胞傷害性T細胞から放出され、ウイルスに感染した細胞や形質転換した細胞を溶解する。さらに、パーフォリンは細胞死を引き起こすグランザイムと呼ばれる細胞傷害性プロテアーゼの送達を可能にする。[5]どちらかのタンパク質が欠損すると、ヒトの疾患を引き起こす可能性がある。[6] [7]構造研究により、MACPFドメインは、以前は細菌にのみ存在すると考えられていた孔形成毒素のファミリーであるコレステロール依存性細胞溶解素（CDC）に関連していることが明らかになった。[8] [9]
家族
2016 年初頭現在、MACPF スーパーファミリーに属するファミリーは 3 つあります。
- 1.C.12 -チオール活性化コレステロール依存性細胞溶解素（CDC）ファミリー
- 1.C.39 - 膜攻撃複合体/パーフォリン（MACPF）ファミリー
- 1.C.97 -プルロトリシン孔形成（プルロトリシン）ファミリー
膜攻撃複合体/パーフォリン（MACPF）ファミリー
MACPFドメインを含むタンパク質は、脊椎動物の免疫、胚発生、神経細胞の移動において重要な役割を果たします。[10]補体とパーフォリンの第9成分は、それぞれ細菌を溶解し、ウイルスに感染した細胞を殺すオリゴマーの孔を形成します。細菌MACPFタンパク質、 Photorhabdus luminescens由来のPlu-MACPFの結晶構造が決定されました（PDB：2QP2）。[11] MACPFドメインは、グラム陽性細菌由来の孔形成コレステロール依存性細胞溶解素と構造的に類似しており、MACPFタンパク質が細胞溶解素と同様に孔を形成し、細胞膜を破壊することを示唆しています。MACPFファミリーに属するタンパク質の代表的なリストは、トランスポーター分類データベースにあります。
MACPFドメイン含有タンパク質の生物学的役割
MACPF スーパーファミリーに属する多くのタンパク質は、植物や動物の免疫において重要な役割を果たします。
補体タンパク質C6-C9 はすべて MACPF ドメインを含み、膜攻撃複合体に集まります。C6、C7、C8β は非溶解性で、MAC 内の足場タンパク質として機能します。対照的に、C8α と C9 はどちらも細胞を溶解することができます。MAC 形成の最終段階では、C9 が重合して大きな孔を形成し、グラム陰性細菌の外膜に穴を開けます。
パーフォリンは細胞傷害性T細胞内の顆粒に蓄えられ、ウイルスに感染した細胞や変異した細胞を殺す役割を担っています。パーフォリンは2つの異なるメカニズムで機能します。まず、C9と同様に、高濃度のパーフォリンは細胞を溶解する孔を形成します。次に、パーフォリンは細胞傷害性グランザイムAとBを標的細胞に送達することを可能にします。送達されると、グランザイムはアポトーシスを誘導し、標的細胞を死滅させることができます。[5] [12]
植物タンパク質CAD1（TC# 1.C.39.11.3）は、細菌感染に対する植物の免疫応答において機能します。[13] [14]
イソギンチャクの一種 Actineria villosaは、 MACPF（AvTX-60A; TC# 1.C.39.10.1）タンパク質を致死毒素として利用します。[15]
MACPFタンパク質は、マラリア原虫が蚊の宿主や肝臓に侵入する際にも重要である。 [16] [17]
すべてのMACPFタンパク質が防御や攻撃に機能するわけではない。例えば、アストロタクチン-1（TC# 9.B.87.3.1）は哺乳類の神経細胞の移動に関与しており、アペキストリン（TC# 1.C.39.7.4）はウニ（Heliocidaris erythrogramma）の発達に関与している。[18] [19] ショウジョウバエの胴体様タンパク質（TC# 1.C.39.15.1）は胚のパターン形成を制御しているが[20] 、これにもMACPFドメインが含まれている。[8]その機能は、分化と最終細胞運命を特定する受容体チロシンキナーゼシグナル伝達経路に関与している。
機能的に特徴付けられていないMACPFタンパク質は、細菌中に散発的に分布しています。クラミジアのいくつかの種はMACPFタンパク質を含んでいます。[21] 昆虫病原細菌Photorhabdus luminescensもMACPFタンパク質を含んでいますが、この分子は非溶解性であるようです。[8]
構造とメカニズム
昆虫病原性腸内細菌 Photorhabdus luminescens由来のタンパク質Plu-MACPFのX線結晶構造が決定された（図1）。[5] これらのデータから、MACPFドメインが、ガス壊疽を引き起こすClostridium perfringensなどのグラム陽性病原性細菌由来の孔形成コレステロール依存性細胞溶解素（CDC）と相同性があることが明らかになった。2つのファミリー間のアミノ酸配列の同一性は極めて低く、従来の配列ベースのデータマイニング技術ではその関係を検出できない。[8]
MACPFタンパク質とCDCは同じように孔を形成すると示唆されている（図1）。[8]具体的には、MACPFタンパク質がオリゴマー化して大きな円形の孔を形成すると仮定されている（図2）。各モノマー内の協調的な構造変化により、2つのαヘリックス領域がほどけて、標的細胞の膜にまたがる4つの両親媒性 βストランドが形成される。 [8] CDCと同様に、MACPFタンパク質は分子穴あけパンチのように機能するβ孔形成毒素である。
MACPFスーパーファミリーの他の結晶構造はRCSBで見つけることができます：3KK7 、3QOS 、3QQH 、3RD7 、3OJY
MACPFタンパク質の制御
CD59などの補体調節タンパク質はMAC阻害剤として機能し、補体が自己細胞に対して不適切に活動するのを防ぎます（図3）。生化学的研究により、CD59に結合するC8αとC9のペプチド配列が明らかになりました。[24] [25] MACPFドメイン構造の解析により、これらの配列は膜を貫通するように広がる2番目のヘリックスクラスターにマッピングされることが明らかになりました。したがって、CD59は膜貫通領域の1つで構造変化を妨害することでMACを直接阻害することが示唆されています。[8]
MACに結合する他のタンパク質にはC8γがある。このタンパク質はリポカリンファミリーに属し、C8αと相互作用する。C8αの結合部位はわかっているが、MACにおけるC8γの正確な役割はまだわかっていない。[26] [27]
ヒトの病気における役割
C9またはMACの他の成分の欠乏は、髄膜炎菌性髄膜炎などのグラム陰性細菌によって引き起こされる疾患に対する感受性の増加をもたらします。[29] MACPFタンパク質の過剰活性も疾患を引き起こす可能性があります。最も顕著なのは、MAC阻害剤CD59の欠乏が補体の過剰活性と発作性夜間ヘモグロビン尿症を引き起こすことです。[30]
パーフォリン欠乏症は、一般的に致命的な疾患である家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHLまたはHLH）を引き起こします。[6]この疾患は、リンパ球 の過剰活性化を特徴とし、その結果、サイトカインを介した臓器障害を引き起こします。[31]
MACPFタンパク質DBCCR1は膀胱癌において腫瘍抑制因子として機能する可能性がある。[3] [32]
このドメインを含むヒトタンパク質
C6 ; C7 ; C8A; C8B; C9 ; FAM5B; FAM5C; MPEG1; PRF1
参考文献
- ^ Gilbert, Robert JC; Mikelj, Miha; Dalla Serra, Mauro; Froelich, Christopher J.; Anderluh, Gregor (2013 年 6 月 1 日). 「MACPF/CDC タンパク質の脂質膜への影響」. Cellular and Molecular Life Sciences . 70 (12): 2083–2098. doi :10.1007/s00018-012-1153-8. ISSN 1420-9071. PMC 11114033. PMID 22983385. S2CID 17084919 .
- ^ Peitsch MC, Tschopp J (1991). 「免疫防御システムによる高分子細孔の組み立て」Curr. Opin. Cell Biol . 3 (4): 710–6. doi :10.1016/0955-0674(91)90045-Z. PMID 1722985.
- ^ ab Rosado, Carlos J.; Kondos, Stephanie; Bull, Tara E.; Kuiper, Michael J.; Law, Ruby HP; Buckle, Ashley M.; Voskoboinik, Ilia; Bird, Phillip I.; Trapani, Joseph A. (2008 年 9 月 1 日). 「MACPF/CDC の孔形成毒素ファミリー」. Cellular Microbiology . 10 (9): 1765–1774. doi :10.1111/j.1462-5822.2008.01191.x. ISSN 1462-5822. PMC 2654483. PMID 18564372 .
- ^ Tschopp J、Masson D、Stanley KK (1986) 。 「補体および細胞傷害性Tリンパ球媒介細胞溶解に関与するタンパク質間の構造的/機能的類似性」。Nature。322 ( 6082 ) : 831–4。Bibcode :1986Natur.322..831T。doi : 10.1038/322831a0。PMID 2427956。S2CID 4330219。
- ^ ab Voskoboinik I、Smyth MJ、Trapani JA (2006)。「パーフォリンを介した標的細胞死と免疫恒常性」。Nat . Rev. Immunol . 6 (12): 940–52. doi :10.1038/nri1983. PMID 17124515. S2CID 39504110.
- ^ ab Voskoboinik I、Sutton VR、Ciccone A、et al. (2007)。「パーフォリン活性と免疫恒常性：パーフォリンの共通A91V多型はシナプス前とシナプス後の両方の機能障害を引き起こす」。Blood。110 （ 4 ）：1184–90。doi ：10.1182 /blood-2007-02-072850。PMID 17475905。
- ^ Witzel-Schlömp K, Späth PJ, Hobart MJ, et al. (1997). 「ヒト補体C9遺伝子：欠乏を引き起こす2つの変異の同定と遺伝子構造の修正」J. Immunol . 158 (10): 5043–9. doi :10.4049/jimmunol.158.10.5043. PMID 9144525. S2CID 22684521.
- ^ abcdefgh Rosado CJ、Buckle AM、Law RH、et al. (2007)。「共通フォールドが脊椎動物の防御と細菌の攻撃を仲介する」。サイエンス。317 (5844): 1548–51。Bibcode : 2007Sci ... 317.1548R。doi : 10.1126/science.11 44706。PMID 17717151。S2CID 20372720 。
- ^ Michael A. Hadders、Dennis X. Beringer、 Piet Gros (2007)。「 C8 -MACPFの構造は補体免疫防御における膜攻撃のメカニズムを明らかにする」。Science。317 ( 5844 ): 1552–1554。doi :10.1126/science.11 47103。hdl : 1874 / 26831。PMID 17872444。S2CID 44959101。
- ^ Anderluh, Gregor; Lakey, Jeremy H. (2008 年 10 月 1 日). 「異なるタンパク質が類似の構造を使用して膜を損傷する」. Trends in Biochemical Sciences . 33 (10): 482–490. doi :10.1016/j.tibs.2008.07.004. ISSN 0968-0004. PMID 18778941.
- ^ Rosado, Carlos J.; Buckle, Ashley M.; Law, Ruby HP; Butcher, Rebecca E.; Kan, Wan-Ting; Bird, Catherina H.; Ung, Kheng; Browne, Kylie A.; Baran, Katherine (2007 年 9 月 14 日). 「共通の折り目が脊椎動物の防御と細菌の攻撃を仲介する」. Science . 317 (5844): 1548–1551. Bibcode :2007Sci...317.1548R. doi : 10.1126 /science.1144706. ISSN 1095-9203. PMID 17717151. S2CID 20372720.
- ^ Kaiserman D, Bird CH, Sun J, et al. (2006). 「ヒトとマウスの主なグランザイムは構造的にも機能的にも異なる」J. Cell Biol . 175 (4): 619–30. doi :10.1083/jcb.200606073. PMC 2064598. PMID 17116752 .
- ^ Morita-Yamamuro C, Tsutsui T, Sato M, et al. (2005). 「シロイヌナズナの遺伝子 CAD1 は植物免疫系におけるプログラム細胞死を制御し、MACPF ドメインを含むタンパク質をコードする」Plant Cell Physiol . 46 (6): 902–12. doi : 10.1093/pcp/pci095 . PMID 15799997.
- ^ 筒井智一;森田山室千鶴子。浅田 裕;南栄一;渋谷直人；池田 章山口純司（2006年9月1日）。 「サリチル酸とキチンエリシターは両方とも、シロイヌナズナの植物免疫に関与するCAD1遺伝子の発現を制御する。」バイオサイエンス、バイオテクノロジー、生化学。70 (9): 2042 ～ 2048 年。土井：10.1271/bbb.50700。hdl : 2115/14840。ISSN 0916-8451。PMID 16960394。S2CID 37799485 。
- ^ Oshiro N, Kobayashi C, Iwanaga S, et al. (2004). 「沖縄のイソギンチャク Actineria villosa の刺胞毒から得られた新しい膜攻撃複合体/パーフォリン (MACPF) ドメイン致死毒素」Toxicon . 43 (2): 225–8. doi :10.1016/j.toxicon.2003.11.017. PMID 15019483.
- ^ Kadota K, Ishino T, Matsuyama T, Chinzei Y, Yuda M (2004). 「マラリアの蚊宿主への伝播における膜攻撃タンパク質の重要な役割」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 101 (46): 16310–5. doi : 10.1073/pnas.0406187101 . PMC 524694 . PMID 15520375.
- ^ Ishino T, Chinzei Y, Yuda M (2005). 「膜攻撃複合体ドメインを持つ Plasmodium スポロゾイトタンパク質は、肝細胞感染の前に肝臓類洞細胞層を突破するために必要である」. Cell. Microbiol . 7 (2): 199–208. doi :10.1111/j.1462-5822.2004.00447.x. PMID 15659064. S2CID 19341572.
- ^ Zheng C, Heintz N, Hatten ME (1996). 「グリア線維に沿ったニューロンの移動をサポートするアストロタクチンをコードする CNS 遺伝子」. Science . 272 (5260): 417–9. Bibcode :1996Sci...272..417Z. doi :10.1126/science.272.5260.417. PMID 8602532. S2CID 206576029.
- ^ Haag ES、Sly BJ、Andrews ME、Raff RA (1999)。「アペキストリン、Heliocidaris erythrogramma の幼虫外胚葉の進化に関連する新規細胞外タンパク質」。Dev . Biol . 211 (1): 77–87. doi : 10.1006/dbio.1999.9283 . PMID 10373306。
- ^ Martin JR、 Raibaud A、 Ollo R (1994)。「胴体様タンパク質によって誘導されるショウジョウバエ胚の末端パターン要素」。Nature。367 ( 6465 ) : 741–5。Bibcode :1994Natur.367..741M。doi : 10.1038/367741a0。PMID 8107870。S2CID 4274979。
- ^ Ponting CP (1999). 「MACPF (MAC/パーフォリン) ドメインのクラミジアホモログ」. Curr. Biol . 9 (24): R911–3. doi : 10.1016/S0960-9822(00)80102-5 . PMID 10608922. S2CID 7748405.
- ^ Rossjohn J, Feil SC, McKinstry WJ, Tweten RK, Parker MW (1997). 「コレステロール結合チオール活性化細胞溶解素の構造とその膜形態のモデル」. Cell . 89 (5): 685–92. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80251-2 . PMID 9182756. S2CID 8345038.
- ^ Tilley SJ、Orlova EV、Gilbert RJ、Andrew PW、Saibil HR (2005)。「細菌毒素ニューモリシンによる孔形成の構造的基礎」。Cell . 121 (2): 247–56. doi : 10.1016/j.cell.2005.02.033 . PMID 15851031. S2CID 1613454.
- ^ Huang Y, Qiao F, Abagyan R, Hazard S, Tomlinson S (2006). 「CD59-C9結合相互作用の定義」J. Biol. Chem . 281 (37): 27398–404. doi : 10.1074/jbc.M603690200 . PMID 16844690.
- ^ Lockert DH、Kaufman KM、Chang CP、Hüsler T、Sodetz JM、Sims PJ (1995)。「補体調節タンパク質CD59によって認識されるヒト補体C8セグメントの同一性」。J . Biol. Chem . 270 (34): 19723–8. doi : 10.1074/jbc.270.8.3483 . PMID 7544344。
- ^ Schreck SF、Plumb ME、Platteborze PL、et al. (1998)。「ヒト補体成分C8の組み換えサブユニットの発現と特徴付け：C8アルファとC8ガンマの機能のさらなる分析」。J . Immunol . 161 (1): 311–8. doi : 10.4049/jimmunol.161.1.311 . PMID 9647238. S2CID 86614986。
- ^ ab Lovelace LL、Chiswell B、Slade DJ、Sodetz JM、Lebioda L (2007)。「C8alpha 上の C8gamma 結合部位を含むペプチドと複合体を形成した補体タンパク質 C8gamma の結晶構造: C8gamma リガンド結合への影響」。分子免疫学。45 (3): 750–6。doi :10.1016/ j.molimm.2007.06.359。PMID 17692377 。
- ^ Kieffer B、Driscoll PC、Campbell ID、Willis AC、van der Merwe PA、Davis SJ (1994)。「補体調節タンパク質CD59の細胞外領域の3次元溶液構造、ヘビ毒神経毒に関連する新しい細胞表面タンパク質ドメイン」。生化学。33 ( 15 ) : 4471–82。doi :10.1021/bi00181a006。PMID 7512825。
- ^ Kira R, Ihara K, Takada H, Gondo K, Hara T (1998). 「ヒト補体C9遺伝子のエクソン4のナンセンス変異が日本人補体C9欠損症の主な原因である」Hum. Genet . 102 (6): 605–10. doi :10.1007/s004390050749. PMID 9703418. S2CID 3227108.
- ^ Walport, Mark J. (2001). 「補足。2部構成の第1部」N. Engl. J. Med . 344 (14): 1058–66. doi :10.1056/NEJM200104053441406. PMID 11287977.
- ^ Verbsky JW、Grossman WJ (2006)。「血球貪食性リンパ組織球症：診断、病態生理学、治療、および将来の展望」Ann. Med . 38 (1): 20–31. doi :10.1080/07853890500465189. PMID 16448985. S2CID 30781596.
- ^ Wright KO、Messing EM、Reeder JE (2004)。「DBCCR1 は培養膀胱腫瘍細胞における細胞死を媒介する」。Oncogene . 23 ( 1): 82–90. doi :10.1038/sj.onc.1206642. PMID 14712213. S2CID 3620390.
