結晶多形

結晶学において、多形とは、化合物または元素が複数の結晶構造に結晶化する現象を指します。

前述の定義は長年にわたって進化しており、現在でも議論が続いています。^{[1] [2] [3]}多型性の定義特性に関する議論には、多型性で発生する遷移や構造変化のタイプと他の現象で発生する遷移や構造変化を区別することが含まれます。

多形性を説明するのに役立つ相転移（相変化）には、多形転移のほか、融解転移や気化転移がある。IUPAC によると、多形転移とは「特定の温度と圧力（反転点）における固体結晶相の、同じ化学組成で結晶構造が異なる別の相への可逆的な転移」である。^[4]さらに、ウォルター・マッククローンは、多形物質の相を「結晶構造は異なるが、液体または気体状態では同一」と説明した。マッククローンはまた、多形を「固体状態でその化合物の分子が少なくとも 2 つの異なる配置をとる可能性があることから生じる、特定の化合物の結晶相」と定義している。 ^{[5] [6]}これらの定義事実は、多形性が物理的特性の変化を伴うが、化学変化は含まないことを示唆している。初期の定義の中には、この区別をしていないものもある。

多形転移中に許容される変化から化学変化を除外すると、多形性が定義されます。たとえば、異性化は多形転移につながることがよくあります。しかし、互変異性（動的異性化）は化学変化につながりますが、多形性ではありません。^[1]また、元素の同素体と多形​​性は歴史的に結び付けられてきました。しかし、元素の同素体は必ずしも多形とは限りません。一般的な例は、グラファイト、ダイヤモンド、ロンズ​​デーライトを含む炭素の同素体です。これら 3 つの形態はすべて同素体ですが、グラファイトはダイヤモンドとロンズデーライトの多形ではありません。異性化と同素体は、多形性に関連する現象の 2 つにすぎません。多形性を識別し、他の現象と区別する方法の詳細については、Brog らのレビューを参照してください。^[2]

また、2つの多形相を持つ物質は二形性、3つの多形相を持つ物質は三形性などと呼ばれることもあることにも留意しておくとよい。 ^[7]

多形性は、医薬品、農薬、顔料、染料、食品、爆発物に実用的に関連しています。

多形性の発見に関する初期の記録は、1800年代初頭のリン酸塩とヒ酸塩の研究で知られるエイルハルト・ミッチェルリッヒとイェンス・ヤコブ・ベルセリウスによるものである。この研究では、化学的に同一の塩が2つの異なる形態をとる可能性があることを示すために、結晶の界面角度を測定することが含まれていた。ミッチェルリッヒは当初この発見を同形性と呼んだ。 ^[8]結晶密度の測定はヴィルヘルム・オストワルドによっても使用され、オストワルド比で表された。^[9]

顕微鏡の開発により、多形の観察が強化され、1830年代のモーリッツ・ルートヴィヒ・フランケンハイムの研究に役立ちました。フランケンハイムは結晶相の変化を誘発する方法を実証し、多形の性質に関する発見を正式にまとめました。その後すぐに、より洗練された偏光顕微鏡が使用されるようになり、結晶相の視覚化が向上し、結晶学者は異なる多形を区別できるようになりました。ホットステージは、1877年頃にオットー・レーマンによって発明され、偏光顕微鏡に取り付けられました。この発明により、結晶学者は融点を決定し、多形転移を観察することができました。^[8]

1900年代を通じてホットステージ顕微鏡の使用が続けられた一方で、融解や多形転移などの相変化中に発生する熱の流れを観察するために熱的手法も一般的に使用されるようになりました。そのような技術の1つである示差走査熱量測定法（DSC）は、多形転移のエンタルピーを決定するために引き続き使用されています。^[8]

20世紀には、X線結晶構造解析が多形の結晶構造の研究に広く使われるようになりました。単結晶X線回折法と粉末X線回折法の両方が結晶単位格子の測定に使用されます。化合物の各多形は独自の結晶構造を持っています。その結果、異なる多形は異なるX線回折パターンを生成します。^[8]

振動分光法は、20世紀後半に多形性の調査に使われるようになり、光学、コンピュータ、半導体技術の向上とともに一般的に使われるようになりました。これらの技術には、赤外（IR）分光法、テラヘルツ分光法、ラマン分光法などがあります。中周波IR分光法とラマン分光法は、水素結合パターンの変化に敏感です。このような変化は、その後、構造の違いに関係している可能性があります。さらに、テラヘルツ分光法と低周波ラマン分光法は、結晶固体の分子間相互作用から生じる振動モードを明らかにします。これらの振動モードも結晶構造に関係しており、多形間の3次元構造の違いを明らかにするために使用できます。^[10]

計算化学は、結晶内の振動の起源を理解するために、振動分光法と組み合わせて使用​​されることがあります。^[10]これらの技術を組み合わせることで、X線結晶構造解析で得られるものと同様の結晶構造に関する詳細な情報が得られます。分光データの理解を深めるために計算方法を使用することに加えて、結晶の多形性を識別するための最新の開発は、結晶構造予測の分野です。この技術は、計算化学を使用して結晶の形成をモデル化し、科学者が実験的に観察する前に、化合物の特定の多形の存在を予測します。^{[11] [12]}

多くの化合物は多形性を示す。「すべての化合物は異なる多形性形態を持ち、一般的に、特定の化合物について知られている形態の数は、その化合物の研究に費やされた時間と費用に比例する」と主張されている。^{[13] [5] [14]}

この現象は1832年にフリードリヒ・ヴェーラーとユストゥス・フォン・リービッヒによって発見されました。彼らは、結晶化したばかりのベンズアミドの絹のような針がゆっくりと斜方晶系結晶に変化していくことを観察しました。 ^[15]現在の分析^[16]では、ベンズアミドに3つの多形が特定されています。最も安定性の低いものは、急速冷却によって形成される斜方晶系II型です。このタイプに続いて単斜晶系III型（ヴェーラー/リービッヒによって観察）が続きます。最も安定した形は単斜晶系I型です。水素結合のメカニズムは3つの相すべてで同じですが、π-π相互作用は大きく異なります。

2006 年、最初の結晶形が研究されてから 124 年後に、マレイン酸の新しい多形が発見されました。マレイン酸は化学業界で工業規模で製造されており、医薬品に使用される塩を形成します。新しい結晶型は、カフェインとマレイン酸の共結晶(2:1) をクロロホルムに溶解し、溶媒をゆっくりと蒸発させたときに生成されます。フォーム I は単斜晶系空間群P 2 ₁ / cを持ちますが、新しいフォームは空間群Pc を持ちます。両方の多形は、カルボン酸基の水素結合を介して接続された分子のシートで構成されています。フォーム I では、シートは正味の双極子モーメントに関して交互に配置されますが、フォーム II では、シートは同じ方向に配向されます。^[17]

125年の研究を経て、1,3,5-トリニトロベンゼンは2番目の多形を生み出した。通常の形態は空間群Pbcaであるが、2004年に、この化合物を添加剤トリシンダンの存在下で結晶化させたところ、空間群Pca 2 ₁で2番目の多形が得られた。この実験は、添加剤が多形の出現を引き起こす可能性があることを示している。^[18]

アクリジンは8つの多形体が得られており^[19]、アリピプラゾールは9つあります。^[20]最も多くの特性解析された多形の記録は、ROYとして知られる化合物によって保持されています。^{[21] [22]} グリシンは単斜晶系と六方晶系の両方で結晶化します。有機化合物の多形性は、多くの場合、配座多形性の結果です。^[23]

金属を含む元素は多形性を示すことがある。同素体とは、異なる形態を持つ元素を説明するときに使われる用語で、冶金学の分野でよく使われる。同素体の中には（すべてではないが）多形体もある。例えば、鉄には3つの同素体があり、それらも多形体である。室温で存在するアルファ鉄は体心立方体である。910度以上ではガンマ鉄が存在し、体心立方体である。1390度以上ではデルタ鉄が体心立方体である。^[24]

もう一つの金属の例はスズで、これも多形である2つの同素体を持っています。室温では、ベータスズは白い正方晶として存在します。13.2度以下に冷却すると、灰色で立方晶ダイヤモンド形のアルファスズが形成されます。^[24]

多形性を示す非金属の典型的な例は炭素です。炭素には、グラファイト、ダイヤモンド、ロンズ​​デーライトなど、多くの同素体があります。しかし、これらはすべて互いの多形ではありません。グラファイトは、sp ² 混成結合を持ち、化学的に異なるため、ダイヤモンドとロンズデーライトの多形ではありません。ダイヤモンドとロンズデーライトは化学的に同一で、どちらも sp ³混成結合を持ち、結晶構造のみが異なるため、多形となっています。さらに、グラファイトには、六方晶 (アルファ) 型と菱面体晶 (ベータ) 型の 2 つの多形があります。^[24]

二元金属酸化物の多形性は、これらの物質が大きな経済的価値を持つことから、多くの注目を集めています。有名な例の1つはSiO _{2の組成を持ち、多くの多形を形成します。重要なものとしては、} α-石英、β-石英、トリジマイト、クリストバライト、モガナイト、コーサイト、スティショバイトなどがあります。^{[25] [26]}

多形の典型的な例としては、菱面体晶系の方解石と斜方晶系のアラゴナイトの鉱物ペアが挙げられます。どちらも炭酸カルシウムの一種です。^[24] 炭酸カルシウムの3番目の形態はバテライトで、六方晶系で比較的不安定です。^[28]

_β-HgSはHg(II)塩をH2Sで処理すると黒色の固体として沈殿する。スラリーを穏やかに加熱すると、黒色の多形が赤色の形態に変化する。[ ^29]

オストワルド則によれば、通常は安定性の低い多形が安定形よりも先に結晶化する。この概念は、不安定な多形の方が溶液中の状態に近く、したがって速度論的に有利であるという考えに基づいている。繊維状ベンズアミドと菱形ベンズアミドの創始例がこの例を示している。別の例としては、二酸化チタンの2つの多形が挙げられる。^{[27]ただし、}メタセタモールなどの既知のシステムでは、冷却速度が遅い場合にのみ準安定形IIが得られる。^[30]

多形体にはそれぞれ異なる安定性があります。室温（または任意の温度）で急速に変化するものもあります。有機分子の多形体のほとんどは、格子エネルギーが数 kJ/mol しか異なりません。既知の多形体ペアの約 50% は 2 kJ/mol 未満の差があり、10 kJ/mol を超える安定性の差はまれです。^{[31]多形体の安定性は、温度[32] [33] [34]}または圧力[35]によって変化する可能性があります。 ^[36]重要なのは、構造安定性と熱力学的安定性が異なることです。熱力学的安定性は、実験的または計算的方法を使用して研究することができます。^{[37] [38]}

多形性は結晶化の詳細によって影響を受ける。溶媒は、濃度、溶媒の他の成分、すなわち特定の成長パターンを阻害または促進する種など、あらゆる点で多形の性質に影響を与える。^{[39]決定的な要因は、}結晶化が行われる溶媒の温度であることが多い。 ^[40]

準安定多形は常に再現可能に得られるとは限らず、「消失多形」の事例につながり、通常は法律やビジネスに悪影響を及ぼします。^{[13] [11] [41]}

医薬品は単一の多形体に対してのみ 規制当局の承認を受け、特許が付与されます。

典型的な特許紛争では、グラクソ・スミスクライン社は、ザンタック の有効成分であるタイプI多形の特許がすでに失効していたにもかかわらず、タイプII多形の特許を競合他社から守った。^[42]

薬物の多形性は、溶解速度が多形性に依存するため、直接的な医学的影響を及ぼすこともあります。薬物サンプルの多形の純度は、粉末X線回折、IR /ラマン分光法などの技術を使用して確認することができ、場合によっては光学特性の違いを利用することもできます。^[43]

2015年までに判明した事例については、ブチャー、ランカスター、バーンスタインによるレビュー記事で議論されている。^[11]

ジベンゾオキサゼピン

実験的および計算的アプローチを含む学際的研究が医薬品分子に適用され、それらの固体構造の比較が容易になりました。具体的には、分子構造の変化が分子の立体配座、パッキングモチーフ、結果として生じる結晶格子の相互作用、およびこれらの化合物の固体状態の多様性の程度にどのように影響するかを調査することに焦点を当てています。結果は、観察された固体状態の挙動の解釈、パッキング構造内の分子間相互作用の定量化、および主要な安定化相互作用の特定における結晶構造予測研究と PIXEL 計算の価値を強調しています。実験的スクリーニングでは、クロザピンでは 4 つの物理的形態が得られましたが、オランザピンでは 60 の異なる物理的形態が得られました。クロザピンの実験的スクリーニング結果は、その結晶エネルギーランドスケープと一致しており、代替のパッキング配置は実験的に得られた構造と熱力学的に競合しないことを確認しています。一方、オランザピンの場合、結晶エネルギーランドスケープは、広範な実験スクリーニングによってオランザピンの考えられるすべての多形が見つかったわけではないこと、そして結晶化における速度論の役割をよりよく理解することで、さらなる固体形態の多様性をターゲットにできる可能性があることを浮き彫りにしています。 CSP 研究は、無水クロザピンに中心対称二量体が存在しない理由を説明することができました。 クロザピンのすべての結晶構造に対する PIXEL 計算により、オランザピンと同様に、各構造の分子間相互作用エネルギーも Ed によって支配されていることが明らかになりました。アモキサピンとロキサピン(グループ 2 の分子) は分子構造が類似していますが、ロキサの多形で観察される結晶パッキングは、アモキサピンとは大きく異なります。 実験と計算を組み合わせた研究により、ロキサピンのメチル基は、アクセス可能な固体形態の範囲を広げ、さまざまな代替パッキング配置を支持する上で大きな影響力を持つことが実証されました。 CSP 研究は、ロキサピンとアモキサピンの固体状態の多様性を説明するのに再び役立ちました。PIXEL 計算では、強い水素結合がない場合、C–H...O、C–H...N などの弱い水素結合と分散相互作用が、両方の分子の結晶格子を安定化する上で重要な役割を果たすことが示されました。アモキサピンの効率的な結晶パッキングは、ロキサピンの比較的効率の悪いパッキングと比較して、その単形挙動に寄与しているようです。両方の多形における分子。実験的アプローチと計算的アプローチの組み合わせにより、これらの化合物の固体構造と多様性に影響を与える要因についてより深く理解できるようになりました。Crystal Explorerを使用したHirshfeld表面は、分子結晶のパッキングモードと分子間相互作用を調べるもう1つの方法です。小さな置換基の変化が形状と電子分布に与える影響は、気相中の分子の静電ポテンシャル上の全電子密度をマッピングすることによっても調べることができます。これにより、分子内の全体的な形状、電子が豊富な領域、電子が不足している領域を簡単に視覚化して比較できます。これらの分子の形状をさらに調査して、固体の多様な多様性への影響を研究することができます。^[44]

ポサコナゾール

ノキサフィルとして認可され、市場に出回っているポサコナゾールの元の製剤は、ポサコナゾールの形態Iを利用して調合された。ポサコナゾールの多形の発見は急速に増加し、ポサコナゾールの結晶学の研究が盛んになった。メタノール溶媒和物と1,4-ジオキサン共結晶がケンブリッジ構造データベース（CSD）に追加された。^[45]

抗ウイルス薬リトナビルには2つの多形があり、効能が大きく異なります。このような問題は、薬を元のカプセルではなくジェルカプセルと錠剤に再処方することで解決されました。^[46]

アスピリンの多形性はI型であることが証明されているが、別の多形性の存在は1960年代から議論されており、1981年の報告書では、アスピリン無水物の存在下で結晶化すると、アスピリンの回折図に弱い追加ピークが現れることが報告されている。当時は単なる不純物として退けられたが、今にして思えば、それはII型アスピリンであった。^[11]

フォームIIは2005年に報告され、^{[47] [48]}熱いアセトニトリルからのアスピリンとレベチラセタムの共結晶化を試みた後に発見されました。

形態Iでは、アスピリン分子のペアが、アセチル基を介して（酸性）メチルプロトンとカルボニル水素結合を介して中心対称二量体を形成します。形態IIでは、各アスピリン分子は同じ水素結合を形成しますが、1つではなく2つの隣接する分子と結合します。カルボン酸基によって形成される水素結合に関しては、両方の多形は同一の二量体構造を形成します。アスピリン多形は同一の2次元断面を含むため、より正確にはポリタイプとして説明されます。^[49]

純粋なフォームIIアスピリンは、アスピリン無水物を15％重量で添加することで調製できる。^[11]

パラセタモール粉末は圧縮特性が悪いため、錠剤の製造が困難です。より適切な圧縮特性を持つ2番目の多形が発見されました。^[50]

酢酸コルチゾンには少なくとも 5 つの異なる多形体が存在し、そのうち 4 つは水中で不安定で、安定した形に変化します。

カルバマゼピン、エストロゲン、パロキセチン^[51]、クロラムフェニコールも多型性を示す。

ピラジナミドには少なくとも4つの多形体がある。^[52]それらはすべて、保管または機械的処理により室温で安定したα形に変化する。^[53]最近の研究では、α形は室温で熱力学的に安定であることが証明されている。^{[32] [34]}

ポリタイプは、複数の最密充填結晶構造が 1 つの次元のみで異なる、特殊な多形の場合です。ポリタイプは最密充填面は同じですが、これらの面に垂直な 3 番目の次元の積層順序が異なります。シリコンカーバイド (SiC) には170 を超えるポリタイプが知られていますが、そのほとんどはまれです。SiC のすべてのポリタイプは、密度とギブス自由エネルギーが実質的に同じです。最も一般的な SiC ポリタイプを表 1 に示します。

表1：SiCのいくつかのポリタイプ^[54]

異なるポリタイプを持つ2番目のグループの材料は、遷移金属ジカルコゲニド、二硫化モリブデン（MoS ₂）などの層状材料です。これらの材料では、ポリタイプが材料特性に明確な影響を及ぼします。たとえば、MoS ₂の場合、1Tポリタイプは金属的な特性を持ち、2Hフォームはより半導体的です。^[55] もう1つの例は二硫化タンタルで、一般的な1Tポリタイプと2Hポリタイプが発生しますが、三方柱状層と八面体形状層が混在する4Hbや6Rなどのより複雑な「混合配位」タイプも発生します。^[56]ここで、1Tポリタイプは電荷密度波を示し、温度の関数として伝導性に明確な影響を与えますが、2Hポリタイプは超伝導を示します。

ZnSとCdI ₂も多形性がある。^{[57]このタイプの多形性は、}らせん転位が周期的に部分的に無秩序な配列を急速に再現する 運動学によるものであると示唆されている。

熱力学の観点から、2種類の多形挙動が認識されている。モノトロピック系の場合、さまざまな多形の自由エネルギーを温度に対してプロットすると、すべての多形が融解する前に交差しない。その結果、融点以下では、1つの多形から別の多形への遷移は不可逆的になる。エナンチオトロピック系の場合、自由エネルギーを温度に対してプロットすると、さまざまな融点の前に交差点が示される。^[58]また、加熱または冷却、またはより低エネルギーの多形との物理的接触によって、2つの多形を相互に変換できる場合もある。

多形の簡単なモデルは、球状結晶のギブス自由エネルギーを とモデル化することである。ここで、第 1 項は表面エネルギー、第 2 項は体積エネルギーである。両方のパラメータは である。関数は最大値まで上昇してから下降し、 でゼロと交差する。結晶化するために、球状の結晶はエネルギーランドスケープの一部に対するエネルギー障壁を克服する必要がある。^[59]${\displaystyle G=ar^{2}-br^{3}}$${\displaystyle ar^{2}}$${\displaystyle -br^{3}}$${\displaystyle a,b>0}$${\displaystyle G(r)}$${\displaystyle r_{crit}}$${\displaystyle r>r_{crit}}$

ここで、異なるエネルギーとを持つ 2 種類の結晶があり、それらが図 2 と同じ形状である場合、2 つの曲線はある で交差します。この場合、システムには 3 つの相があります。 ${\displaystyle G_{1}=a_{1}r^{2}-b_{1}r^{3}}$${\displaystyle G_{2}=a_{2}r^{2}-b_{2}r^{3}}$${\displaystyle r'_{crit}>r_{crit,1}}$

• ${\displaystyle r<r_{crit,1}}$結晶は溶解する傾向があります。非晶質相。
• ${\displaystyle r_{crit,1} <r<r'_{crit}}$結晶は形態 1 として成長する傾向があります。
• ${\displaystyle r>r'_{crit}}$結晶は形態2として成長する傾向があります。

結晶がゆっくり成長すると、運動学的に形態 1 のままになる可能性があります。

ウィキメディア・コモンズには、ポリモーフィズムに関連するメディアがあります。

• 同素体
• 同型性（結晶学）
• 二形性（ウィクショナリー）
• ポリアモルフィズム

• イリノイ工科大学のウェブサイトにある「小分子結晶化」（PDF）
• 「SiCとポリティピズム」