コクリスタル

材料科学（特に結晶学）において、共結晶とは「溶媒和物でも単純な塩でもない、一般的に化学量論比で2つ以上の異なる分子またはイオン化合物から構成される結晶性の単相物質である固体」である。^[1]より広い定義では、共結晶は「独特の特性を持つ独特の結晶構造を形成する2つ以上の成分からなる」とされている。共結晶にはいくつかのサブ分類が存在する。^{[2] [3]}

共結晶には、水和物、溶媒和物、クラスレートなど、ホスト-ゲスト化学の基本原理を表す多くの種類の化合物が含まれます。毎年、何百もの共結晶化の例が報告されています。

最初に報告された共結晶であるキンヒドロンは、1844年にフリードリヒ・ヴェーラーによって研究されました。キンヒドロンはキノンとヒドロキノン（古くはキノールとして知られていました）の共結晶です。彼はこの物質が成分の1:1モルの組み合わせで構成されていることを発見しました。キンヒドロンはその後10年間にわたって多くのグループによって分析され、いくつかの関連する共結晶がハロゲン化キノンから作られました。^[4]

1800 年代後半から 1900 年代前半に発見された多くの共結晶は、1922 年にポール・ファイファーが出版した「有機分子結合」で報告されました。 ^[4]この本では、共結晶を無機:有機成分からなるものと、有機成分のみからなるものの 2 つのカテゴリに分類しました。無機:有機共結晶には、アルカリ塩、アルカリ土類塩、鉱酸、ハロゲン (ハロゲン化キノンの場合など) と共結晶化した有機分子が含まれます。有機:有機共結晶の大部分には芳香族化合物が含まれており、かなりの割合にジニトロ芳香族化合物またはトリニトロ芳香族化合物が含まれていました。芳香族基を持たない化合物であるユーカリプトールを含む共結晶がいくつか存在したことは、科学者に共結晶の形成にパイスタッキングは必要ないことを教えた重要な発見でした。^[4]

共結晶は1900年代を通じて発見され続けました。偶然発見されたものもあれば、スクリーニング技術によって発見されたものもありました。分子間相互作用とそれが結晶パッキングに与える影響についての知識により、望ましい物理的および化学的特性を持つ共結晶を設計することが可能になりました。過去10年間、主に製薬業界での応用により、共結晶研究への関心が高まっています。^[5]

共結晶は、ケンブリッジ構造データベース（CSD）に保管されている結晶構造の約0.5％を占めています。^[5]しかし、共結晶の研究には160年以上にわたる長い歴史があります。共結晶は、医薬品、繊維、製紙、化学処理、写真、推進剤、電子機器など、多くの産業で使用されています。^[4]

共結晶という用語の意味は意見の相違がある。ある定義では、共結晶は少なくとも 2 つの成分から構成される結晶構造であり、その成分は原子、イオン、または分子である。^[4]この定義は、成分が周囲条件で純粋な形で固体であると指定するように拡張されることがある。^[6]しかし、周囲相に基づくこの分離は恣意的であると主張されてきた。^[7]より包括的な定義は、共結晶は「独自の特性を持つ独自の結晶構造を形成する 2 つ以上の成分から構成される」というものである。^[8]この用語の使用法のばらつきにより、溶媒和物やクラスレートなどの構造は、特定の状況では共結晶と見なされる場合と見なされない場合がある。結晶塩と共結晶の違いは、単にプロトンの移動にある。結晶内のある成分から別の成分へのプロトンの移動は、環境に依存する。このため、結晶塩と共結晶は、プロトン移動スペクトルの両端として考えることができ、一方の端では塩がプロトン移動を完了し、もう一方の端では共結晶にプロトン移動が存在しない状態となる。^[8]

成分は、水素結合、イオン相互作用、ファンデルワールス相互作用、Π相互作用などの非共有結合相互作用を介して相互作用します。これらの相互作用により、一般に個々の成分の結晶構造よりも安定した共結晶格子エネルギーが得られます。^[9]分子間相互作用とその結果生じる結晶構造により、個々の成分の特性とは異なる物理的および化学的特性が生成されます。^{[10]このような特性には、融点、溶解性、化学的安定性、機械的特性などがあります。一部の共結晶は}多形として存在することが観察されており、結晶の形に応じて異なる物理的特性を示す場合があります。^[10]

熱顕微鏡の「接触法」から決定された相図は、共結晶の検出に有用である。^[4]これらの相図の作成は、共結晶化による融点の変化によって可能になる。2 つの結晶性物質を顕微鏡スライドの両側に置き、順次融解して再凝固させる。このプロセスにより、中央に接触領域を持つ各物質の薄膜が形成される。融点相図は、スライドを顕微鏡下でゆっくり加熱し、スライドのさまざまな部分の融点を観察することによって作成できる。単純な 2 成分相図の場合、共晶点が 1 つ観察されると、物質は共結晶を形成しない。共晶点が 2 つ観察されると、これら 2 つの点間の組成が共結晶に対応する。

共結晶を調製するための合成戦略は数多く存在する。しかし、これらの材料を調製するには最大6か月かかることが知られているため、X線回折用の単一の共結晶を調製するのは難しいかもしれない。^[8]

共結晶は通常、2つの成分の溶液をゆっくりと蒸発させることで生成されます。この方法は、相補的な水素結合特性を持つ分子で成功しており、その場合、共結晶化が熱力学的に有利になる可能性があります。^[11]

共結晶を生成するための方法は他にもたくさんあります。共結晶形成物質の 1 つをモル過剰で結晶化させると、その 1 つの成分の溶解度が低下して共結晶が生成される可能性があります。共結晶を合成する別の方法は、スラリーで結晶化を行うことです。他の結晶化と同様に、溶媒を考慮することが重要です。溶媒を変更すると分子間相互作用が変化し、共結晶の形成につながる可能性があります。また、溶媒を変更することで、相の考慮を活用できます。共結晶の核形成における溶媒の役割はまだ十分に理解されていませんが、溶液から共結晶を得るためには重要です。^[11]

共結晶形成物質の溶融混合物を冷却すると、共結晶が得られることが多い。シーディングが有用である。^[10] 相変化を利用する別のアプローチは昇華であり、これはしばしば水和物を形成する。^[12]

共結晶を生成するために、熱および液体補助による粉砕が採用されており、例えば、乳鉢と乳棒、ボールミル、共鳴音響ミキサー、または振動ミルが使用される。^[13] 液体補助粉砕または混練では、少量または化学量論量未満の液体（溶媒）が粉砕混合物に追加されます。この方法は、共結晶の形成速度を高めるために開発されたが、収率の向上、多形生成の制御能力、製品の結晶性の向上など、純粋な粉砕よりも優れた利点があり、大幅に広い範囲の共結晶形成物に適用できます。^[14] およびシーディングによる核生成。^[12]

超臨界流体（SCF）は共結晶を成長させるための媒体として機能します。結晶の成長は、超臨界流体のさまざまな特性（超臨界CO2の溶解力、抗溶媒効果、およびその霧化強化）を利用することで、SCFのユニークな特性によって達成されます_。 [ ^{15] [16]}

中間相を使用して固体化合物を合成する方法も採用されています。固体経路での合成中に水和物または非晶質相を中間体として使用すると、共結晶の形成に効果があることが証明されています。また、共結晶形成体の 1 つの準安定多形体を使用することもできます。この方法では、準安定形は共結晶への核形成経路で不安定な中間体として機能します。常に、これらの化合物を形成するには、熱力学的要件に加えて、共結晶のペアワイズ成分間の明確な接続が必要です。^[10]

重要なのは、得られる相は使用される合成方法に依存しないということです。これらの材料を合成するのは簡単に思えるかもしれませんが、逆に、合成は決して日常的なものではありません。^[11]

共結晶は、さまざまな方法で特性評価することができます。粉末X線回折は、共結晶の特性評価に最も一般的に使用される方法です。各化合物が独自の粉末回折図を持っているため、固有の化合物が形成されていること、およびそれが共結晶である可能性があるかどうかは簡単にわかります。^[6] 単結晶X線回折は、特に粉砕によって形成された共結晶では困難である可能性があります。この方法では、ほとんどの場合粉末が得られるためです。ただし、これらの形態は、単結晶を得るために他の方法論によって形成されることがよくあります。^[14]

FT-IRやラマン分光法などの一般的な分光法の他に、固体NMR分光法では、類似構造のキラル結晶とラセミ共結晶を区別することができます。^[14]

その他の物理的特性評価方法も採用できます。 熱重量分析(TGA) と示差走査熱量測定(DSC) は、個々の共結晶形成物と比較できる融点、相転移、エンタルピー係数を決定するために一般的に使用される 2 つの方法です。

共結晶工学は、エネルギー材料、医薬品、その他の化合物の製造に関連しています。これらのうち、最も広く研究され、使用されているアプリケーションは、医薬品開発、より具体的には、医薬品有効成分（API）の形成、設計、実装です。APIの構造と組成を変更すると、薬物の生物学的利用能に大きな影響を与える可能性があります。 ^[11]共結晶の工学では、各コンポーネントの特定の特性を利用して、最終的に薬物の生物学的利用能を高めることができる溶解性に最も好ましい条件を作ります。基本的な考え方は、薬物分子自体の特性を一定に保ちながら、APIの優れた物理化学的特性を開発することです。^[12]共結晶構造は、創薬の定番にもなっています。ドッキングなどの構造ベースの仮想スクリーニング法では、既知のタンパク質または受容体の共結晶構造を利用して、新しいリガンド-受容体結合コンフォメーションを解明します。^[17]

共結晶工学は医薬品分野で非常に重要になってきており、多成分共結晶の特定の区分には、固体共結晶形成成分と分子またはイオン性 API (有効医薬品成分) を指すために医薬品共結晶という用語が与えられています。ただし、1 つ以上の成分が常温で固体ではない場合、他の分類も存在します。たとえば、1 つの成分が常温で液体である場合、共結晶は実際には前述のように共結晶溶媒和物と見なされる可能性があります。常温での個々の成分の物理的状態が、これらの分類の唯一の区分の根拠です。共結晶の分類命名体系は、共結晶自体にはほとんど重要ではないと思われるかもしれませんが、分類には、溶解度や融点などの物理的特性や API の安定性に関する重要な情報が含まれています。^[11]

医薬共結晶の目的は、共有結合を形成および/または切断することなく、純粋なAPIに期待される特性とは異なる特性を持つことである。^[18] 報告された最も初期の医薬共結晶の中には、スルホンアミドのものがある。^[12]このように、医薬共結晶の分野は、APIと共結晶形成剤との相互作用に基づいて拡大してきた。最も一般的には、APIは外部に水素結合能力を持ち、特に異なる多形性形態を持つことが知られている共結晶溶媒和物の場合には、多形性の影響を受けやすくなる。そのような例としては、100を超える異なる溶媒和物を持つ一般的な経口および局所抗菌薬である薬物スルファチアゾールが挙げられる。したがって、医薬品分野では、共結晶が既存のAPIの現実的な改良であるとみなされる前に、共結晶のあらゆる多形形態をスクリーニングすることが重要である。医薬共結晶の形成は、API上の複数の官能基によって引き起こされることもあり、これにより、2元、3元、およびより高次の共結晶形態の可能性が生じる。^[19]しかしながら、共結晶形成剤はAPIの特性を最適化するために使用されるだけでなく、APIの分離および/または精製にのみ使用することもでき、例えば、エナンチオマーを互いに分離し、薬剤の製造前に除去することもできます。^[11]

医薬品共結晶の物理的特性は、個々の成分の量や濃度の変化によって最終的に変化する可能性があるのは当然です。成分の濃度の変化によって変化する最も重要な特性の 1 つは溶解度です。^[18]成分の安定性がそれらの間で形成される共結晶よりも低い場合、共結晶の溶解度は個々の成分の純粋な組み合わせよりも低くなることが示されています。共結晶の溶解度が低い場合、これは共結晶化が発生する駆動力が存在することを意味します。^[6]医薬品用途でさらに重要なのは、共結晶の形成によって API の水和に対する安定性と生物学的利用能を変更できることであり、これは医薬品開発に大きな影響を与えます。共結晶は、純粋な API と比較して、融点や相対湿度に対する安定性などの特性を増加または減少させる可能性があるため、市販の医薬品の改善に利用するためにケースごとに研究する必要があります。^[12]

2 つの成分からの共結晶の形成と純粋な API の特性を改善する能力を判断するのに役立つスクリーニング手順が開発されました。まず、個々の化合物の溶解度が決定されます。次に、2 つの成分の共結晶化が評価されます。最後に、相図スクリーニングと粉末X 線回折(PXRD) をさらに調査して、成分の共結晶化の条件を最適化します。^{[6]この手順は、}てんかん、三叉神経痛、双極性障害の一般的な治療薬であるカルバマゼピン(CBZ) などの単純な API を含む、医薬品として興味深い共結晶を発見するために今でも行われています。CBZ には水素結合に関与する主要な官能基が 1 つしかないため、共結晶形成の可能性が簡素化され、低溶解性バイオアベイラビリティを大幅に改善できます。^[11]

研究されている API の別の例としては、ピラセタム、または (2-オキソ-1-ピロリジニル) アセトアミドが挙げられます。ピラセタムは中枢神経系を刺激し、学習と記憶を強化するために使用されます。ピラセタムには、カルボニルと第一級アミドの水素結合を伴う 4 つの多形があります。これらの同じ水素結合官能基が、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID) であるゲンチシン酸、およびアスピリンの前駆体であるサリチル酸の異性体である p-ヒドロキシ安息香酸とピラセタムの共結晶化と相互作用し、共結晶化を強化します。^[11]研究されている API が何であれ、医薬品開発の分野では幅広い適用性と継続的な改善の可能性があることは明らかであり、共結晶化の原動力は、既存の共結晶に欠けている物理的特性を改善しようとすることにあることは明らかです。^{[6] [11]}

2016 年 8 月 16 日、米国食品医薬品局 (FDA) は、医薬品共結晶の規制分類に関するガイドライン草案を発表しました。このガイドでは、FDA は、イオン結合の存在を否定する証拠が提示される限り、共結晶を多形として扱うことを提案しています。

2つの爆薬HMXとCL-20が1:2の比率で共結晶化し、ハイブリッド爆薬を形成した。この爆薬はHMXと同じ低感度とCL-20とほぼ同じ爆発力を持っていた。爆薬を物理的に混合すると、最も敏感な成分と同じ感度を持つ混合物が作られるが、共結晶化によりこれを克服できる。^[20]

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