ソノフォレシス

一般的に、キャビテーションはソノフォレシスを駆動する主要なメカニズムであるとされています。キャビテーションは、液体媒体中の気泡の歪み、膨張、収縮として説明できます。^{[ 10 ]}超音波の周波数は、サイズや形状などの気泡パラメータを決定するのに役立ちます。キャビテーションには、安定型と過渡型の2種類があります。安定型キャビテーションは、キャビテーション気泡が崩壊することなく多くの音響圧力サイクルにわたって持続する場合です。一方、過渡型キャビテーションは、これらのキャビテーション気泡が多くの音響圧力サイクルにわたって制御不能かつ急速に成長および崩壊する場合です。^{[ 1 ]}ただし、キャビテーションはソノフォレシスの主要なメカニズムと考えられていますが、キャビテーションに寄与する気泡は、整流拡散と呼ばれるプロセスによって生成されます。^{[ 1 ]}

整流拡散とは、キャビテーション気泡が成長する過程のことである。^{[ 1 ]}これらの気泡の成長は、負圧の半サイクルに遭遇し、気泡内部のガスが膨張することによって起こる。同様に、気泡は圧力サイクルのもう一方の正の半サイクルに遭遇すると、サイズが劇的に縮小する。^{[ 1 ]}気泡のサイズの振動を操作する要因は他にもあり、例えば温度や気相と液相の組成などがある。前述の要因による振動の劇性に応じて、安定したキャビテーションまたは一時的なキャビテーションが発生する。プロセスが速いと一時的なキャビテーション気泡が発生し、プロセスが遅いと安定したキャビテーション気泡が発生する。^{[ 1 ]}

患者にエネルギーを伝達する際に重要な考慮事項は、超音波によるエネルギー損失によって生体組織が加熱されて発生する熱エネルギーです。温度の上昇は、いくつかの要因によって皮膚の透過性を高めることが示されています。^{[ 1 ]} 2つの要因は、薬物の運動エネルギーと拡散性の増加であり、これにより化合物が角質層を通過することができます。さらに、毛包と汗腺が拡張し、化合物の侵入ポイントが増えます。超音波パラメータによる温度上昇の結果として生じる血液循環の促進も、化合物の拡散を促進します。^{[ 1 ]}超音波の強度とデューティサイクルは対応する熱効果に直接比例しますが、驚くべきことに、1～2℃の範囲では熱効果はHFSの重要なメカニズムではありません。^{[ 1 ]}しかし、10℃を超えるなどのより大きな温度変化が観察されると、透過物質の輸送が増加しました。^{[ 1 ]} LFS に関しては、熱の影響は安全性の観点から重要な考慮事項です。高温に長時間さらされると、組織の火傷や壊死が発生する可能性があるため、高振幅では熱の影響を最小限に抑える必要があります。 ^{[ 1 ]}高温への長時間の曝露に対抗する簡単な解決策は、カップリング剤を定期的に交換することです。^{[ 11 ]}

イオン導入は、経皮薬物送達法である点で超音波導入と似ていますが、皮膚に電圧勾配を印加することによって行われます。イオン導入と超音波導入では経路が異なるため、これら2つの方法を組み合わせることで、より大きな効果が得られます。 ^{[ 2 ]}例えば、Leらは、ヘパリンの場合、イオン導入と超音波導入を組み合わせると、超音波導入による3倍の効果とイオン導入による15倍の効果と比較して、ヘパリンのフラックスが56倍に向上することを示しました。^{[ 12 ]}

電気穿孔法では、電場を印加することで細胞膜が開きます。角質層に短時間の高電圧パルスを印加すると、脂質構造が乱れ、薬物送達が促進されます。^{[ 3 ]}現在、これらの手法を併用した報告は非常に少ないですが、これらの報告では、併用によって生じる経皮促進効果が個々の促進効果の合計よりも大きいことが言及されており、電気穿孔法と超音波導入法が相乗的に作用することを示唆しています。^{[ 3 ]}

フォノフォレシスは主に2つの方法で実施できます。1つ目は同時治療で、薬剤を超音波と同時に適用します。2つ目は前処理で、薬剤投与前に超音波を短時間使用します。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 13 ] [ 7 ]}これは、薬剤を適用する前に皮膚の透過性を確保するためです。

超音波を使用すると、圧力変化により空洞が発生します。安定キャビテーションは空洞気泡の繰り返し振動を表し、慣性キャビテーションは空洞気泡の崩壊を表します。^{[ 8 ]}発生した空洞が崩壊すると、角質層の脂質への影響により皮膚の透過性が増加します。^{[ 9 ] [ 6 ]}透過性が増加したこれらの領域は、電気抵抗率が低い局所輸送領域と呼ばれることがよくあります。^{[ 14 ]} 1つの潜在的な方法は、皮膚の表面にキャビテーションシードを使用することです。^{[ 15 ]}もう1つの潜在的な方法は、超音波応答性液体コア核（URLN）を使用することです。^{[ 6 ]}

低周波超音波は、超音波周波数の最適レベルと見なされています。これは通常、20～100  kHz（場合によっては18～100  kHz）と特徴付けられます。^{[ 7 ]}低周波はキャビテーションを起こしやすくします。参考までに、高周波超音波は通常1～3 MHzの範囲です 。^{[ 8 ]}

薬剤はカップリング剤と併用できる必要がある。^{[ 9 ]} 2019年の研究では、急性腰痛に苦しむ患者を治療するために、ジクロフェナクという薬剤をチオコルヒオシドゲルと併用した。^{[ 16 ]}カップリング剤として機能する薬剤の応用例としては、手根管症候群に苦しむ患者を治療するために、ピロキシカムゲル混合物とデキサメタゾンリン酸ナトリウムゲル混合物を使用することが挙げられる。^{[ 17 ]}

治療可能な様々な症状には、頸椎痛^{[ 18 ]} 、急性腰痛^{[ 16 ]} 、手根管症候群^{[ 17 ]}、筋肉損傷^{[ 19 ]} 、関節リウマチ^{[ 20 ]}、静脈血栓症^{[ 5 ]}などがあります。超音波導入療法で使用された薬剤の例としては、ヒドロコルチゾン、マンニトール、デキサメタゾン、リドカインなどがあります^{[ 9 ]}。

フォノフォレシスを経皮薬物送達に利用する製品がいくつか販売されている。^{[ 9 ]}

フォノフォレシスの将来的な応用例としては、ワクチン接種への応用が挙げられます。フォノフォレシスは注射針よりも痛みが少ない代替手段と考えられています。^{[ 14 ] [ 9 ] [ 7 ] [ 4 ]}また、がん治療への応用も考えられます。検討されている応用例の一つに、子宮頸がん患者へのシスプラチン投与があります。^{[ 21 ]}遺伝性皮膚疾患や創傷治癒もフォノフォレシスによって促進される可能性があります。^{[ 9 ]}

これまでの文献では、眼への薬剤投与は高い有効性と最小限の侵襲で達成できることが実証されている。 平均時間強度2 W/cm^2の20 kHzの超音波を毎秒照射することで、アテノロールやカルテオロールなど、親油性の異なる薬剤の透過性が調査され、それぞれ2.6倍と2.8倍に増加した。^{[ 3 ]}

局所遺伝子治療は、ソノフォレシスと組み合わせた研究のもう 1 つの分野です。細胞への遺伝子導入を強化する必要があるため、ソノフォレシスは音響キャビテーションによってより高いトランスフェクション率を達成できます。^{[ 23 ]}さらに、LFS とキャビテーションにより血液脳関門が破壊されるため、造影剤とともにマイクロバブルを使用して脳を診断的に画像化する進歩があります。^{[ 24 ]}超音波とマイクロバブルを使用した遺伝子治療は、眼疾患についても研究されています。^{[ 25 ]}例えば、心血管疾患では、遺伝子を搭載したマイクロバブルを破裂させて内容物を放出する超音波標的マイクロバブル破壊によって遺伝子治療の効率を向上させることができます。^{[ 26 ]}

超音波導入に関する研究は標準化が不十分である。例えば、超音波を発生源から遠ざけるとビーム領域が大きくなり、標的領域の超音波エネルギーが劇的に変化する。^{[ 3 ]}臨床現場で超音波導入に使用される実際の超音波装置のコストも課題となっている。まだ効果の高い低コストの装置は存在しない。^{[ 27 ]}さらに、超音波導入がどのように機能するかの正確なメカニズムは現在まだ解明されていない。メカニズム、特に主要なメカニズムに関するさらなる研究により、超音波導入パラメータの最適化が改善され、治療効果が向上する可能性がある。

超音波導入研究の分野には、さまざまな薬剤の応用、二周波超音波導入、複合経皮薬物送達技術、および薬剤を運搬するためのナノ粒子の使用などが含まれる。^{[ 28 ]}

最適な周波数では、フォノフォレシスは痛みがなく、リスクも最小限または皆無です。超音波の使用によって放出される熱は皮膚の表面に損傷を与える可能性があり、^{[ 13 ]}キャビテーションは組織損傷につながる可能性があります。^{[ 13 ]}ナノ粒子の毒性も潜在的なリスクです。^{[ 13 ]}