ファゴリソソーム

生物学 において、ファゴリソソームまたはエンドリソソームは、食作用の過程でファゴソームとリソソームが融合して形成される細胞質小体である。ファゴリソソームの形成は、微生物や病原体の細胞内破壊に不可欠である。これは、ファゴソームとリソソームの膜が「衝突」したときに起こり、その時点でリソソームの内容物（加水分解酵素を含む）が爆発的にファゴソームに放出され、ファゴソームが取り込んだ粒子を消化する。消化産物の中には有用な物質があり、細胞質に移動されるものもあれば、エキソサイトーシスによって輸出されるものもある。

ファゴソームとリソソームの膜融合はRab5タンパク質^[1]によって制御されており、これはこれら2つの細胞小器官間の物質交換を可能にするが、膜の完全な融合を防ぐGタンパク質である。 ^[1]

ファゴソームとリソソームが相互作用すると、完全に発達したファゴリソソームが形成されます。完全に発達したファゴリソソームは、消化と無菌の特性を備えています。ファゴリソソームの目的は、保護バリアとして機能することです。これは、他の免疫系細胞の検出をすり抜けた可能性のある病原菌を殺す防御線です。リソソームを取り囲む細胞外空間は非常に酸性で、分解に重要です。ほとんどの細胞は酸性環境に耐えられず、いくつかの例外を除いて死滅してしまうためです。^[2]

ファゴリソソームは、内部環境のpH を下げることで機能します。ファゴリソソームは、V-ATPase プロトンポンプの作用により酸性度が増し、pH は 4.5～5.0 まで低下します。^[3]この酸性環境は、加水分解酵素の活性化と微生物タンパク質の変性に不可欠です。^[4]これは、微生物やその他の有害な寄生虫に対する防御機構として機能し、分解酵素の活性に適した媒体も提供します。^[5]

微生物は、酸化プロセスと非酸化プロセスの組み合わせによってファゴリソソーム内で破壊されます。呼吸バーストとしても知られる酸化プロセスには、活性酸素種の「非ミトコンドリア」生成が含まれます。^[6]

ファゴリソームはpHと炭素・窒素源の濃度を下げることで真菌の増殖を阻害する。一例としてはカンジダ・アルビカンスの菌糸の阻害が挙げられる。^[7]

ヒト好中球では、ファゴリソソームが次亜塩素酸を産生して病原体を破壊します。^[8]

食作用とファゴリソソームの形成は、それぞれ特定の細胞プロセスと分子プレーヤーが関与するいくつかの個別の段階に分けられます。

1. シグナル認識：このプロセスは、標的粒子または細胞上のシグナルの露出から始まります。このシグナルは、しばしば「eat-me」シグナルと呼ばれ、食細胞の表面にある受容体によって認識されます。^[9]その後、食細胞は細胞外病原体または粒子を飲み込み、その膜内に閉じ込めます。
2. 貪食カップの形成：シグナルが認識されると、追加の受容体がその部位にリクルートされ、貪食細胞の細胞膜が標的の周囲に広がり、貪食カップと呼ばれる構造を形成します。^[9]
3. ファゴソーム形成：食細胞カップが標的をほぼ完全に取り囲むと、膜の延長部分が密閉され、取り込まれた物質を含む完全なファゴソームが形成される。 ^[9]
4. ファゴソームの成熟：新しく形成されたファゴソームは、エンドソームの成熟に似た一連の遷移を経る。このプロセスには、貪食受容体のリサイクルとファゴソーム腔の段階的な酸性化が含まれる。^[9]この段階で、ファゴソームはさらに細胞質へと移動します。
5. ファゴリソソームの形成：成熟したファゴソームはリソソームと融合し、ファゴリソソームを形成する。この融合により加水分解酵素がファゴソームに送り込まれ、取り込まれた物質の分解が開始される。^[9]
6. 貨物の分解：ファゴリソソーム内で貨物の分解が始まり、多くの場合、貨物の膜の破壊から始まります。リソソーム加水分解酵素は徐々に内容物を小さな分子に分解し、炭水化物、脂質、タンパク質などの細胞成分を明らかにします。^[9]
7. ファゴリソソーム分解：最終段階では、ファゴリソソームは管状化され、リソソームを再形成するか、または貨物のさらなる分解を促進する小胞を放出する。このプロセスは、ファゴリソソーム成分をリサイクルし、取り込まれた物質の分解を完了するために重要である。^[9]

消化された物質の運命はさまざまです。アポトーシスによって死滅したり、マクロファージによってさらに取り込まれたり、T細胞に提示されて免疫反応を誘発したりする可能性があります。^[4]

興味深いことに、いくつかのタンパク質はこのプロセスの複数の段階に関与しており、一見別個のステップのように見えるこれらのステップの間にメカニズムの重複があることを示しています。^[9]プロセス全体は、細胞外の破片を認識し、取り込み、処理する保存されたタンパク質によって制御されています。

モデル生物、特に線虫Caenorhabditis elegansを用いた研究は、これらの段階に関与する分子因子を特定し、それらを異なる経路に整理するのに役立ってきた。^{[10] C. elegansは、内因性貨物を}その場で生きた動物でプロセスを観察する能力など、貪食作用の研究にいくつかの利点を提供する。^{[11] C. elegansにおける細胞死と貪食のタイミングは予測可能であるため、単一細胞レベルで各ステップの}タイムラプス画像化が可能になる。 ^[12]

ファゴリソソーム分解は貪食過程の最終段階であり、取り込まれた物質の分解とファゴリソソーム成分のリサイクルを伴う。ほとんどの研究では貪食過程の完了までを画像化せず、代わりにリソソームの融合またはファゴリソソーム腔の酸性化をエンドポイントとして使用している。^[9]さらに、この分解段階は貪食の初期段階に比べて十分に理解されておらず、かなりの時間がかかる可能性がある。貪食とファゴソームの成熟は数分で起こる可能性があるが、ファゴリソソームの荷物の分解は完了するまでに数時間かかる可能性がある。^[13]

解決のプロセス

ファゴソームとリソソームの融合後、分解のプロセスが起こります。分解は、貨物膜の破壊から始まり、貨物の内容物がリソソーム加水分解酵素にさらされます。リソソームリパーゼは、おそらくグリコシル化されたリソソーム膜タンパク質による保護のため、ファゴリソソーム膜をそのままにして貨物膜を標的にすると考えられています。^[14]しかし、リパーゼがこれらの膜を区別する正確なメカニズムは不明です。

カーゴ膜が損傷すると、カテプシンプロテアーゼCPL-1やDNase IIホモログNUC-1などのリソソームプロテアーゼやヌクレアーゼがファゴリソソームカーゴタンパク質や核酸を分解します。^[15]アミノ酸などの分解産物は、SLC-36.1やSLC66A1オルソログLAAT-1などの溶質キャリアファミリーのメンバーを含むさまざまなトランスポーターによってファゴリソソームから輸送されます。^[16]

ファゴリソソームからの分解産物の輸送は、複数の細胞機能に役立ちます。免疫細胞では、このプロセスは抗原提示に不可欠であり、細胞が分解された物質に関する情報を免疫系の他の構成要素に伝達できるようにします。^[17]さらに、ファゴリソソームの内容物の分解は、細胞の代謝に寄与する可能性があります。結果として生じる分子は、さまざまな細胞プロセスの原料およびエネルギー源として機能し、潜在的にその後の食作用の促進を含む可能性があります。^[9]この貪食された物質の効率的なリサイクルは、細胞防御だけでなく、栄養素の獲得とエネルギー管理におけるファゴリソソームの役割を浮き彫りにしています。

膜ダイナミクス

最近のタイムラプス研究では、分解中のファゴリソソーム膜の動的変化が明らかになりました。貨物膜が崩壊してから1時間以内に、ファゴリソソームは管状になり、小胞を放出します。^{[13]このプロセスは、}キネシン微小管モータータンパク質に関連する小さなGTPase ARL-8に依存しています。放出されたファゴリソソーム小胞は2つの役割を果たします。貨物分子のさらなる分解を促進し^[13]、リソソーム加水分解酵素と膜タンパク質を回収してリソソームの再形成に寄与します。^[16]

シグナリングと制御

分解されたファゴリソソーム内容物、特にアミノ酸の輸出は、ファゴリソソーム分解の制御に重要な役割を果たしている。SLC-36.1などのタンパク質によるアミノ酸輸送とそれに続くアミノ酸感知は、ファゴリソソームの管状化と小胞放出に必要なmTORシグナル伝達につながる。 ^[16] しかし、mTORシグナル伝達とARL-8を介した管状化を結び付ける正確なメカニズムはまだ完全には解明されていない。^[9]

細胞機能にとっての重要性

ファゴリソソームの分解はいくつかの重要な細胞機能を果たします。

1. 抗原提示: 免疫細胞では、分解産物をファゴリソソームから輸送することが抗原提示に重要です。
2. 代謝サポート: ファゴリソソームの内容物の分解により、さらなる食作用を含む細胞機能に必要な原材料とエネルギーが供給される可能性があります。
3. リソソームの再形成: ファゴリソソームの分解中に放出された小胞はリソソームの再形成に寄与し、次の一連の食作用をサポートします。
4. 貨物の分解: 管状化と小胞放出のプロセスにより、ファゴリソソーム貨物の完全な分解が促進されます。

最近の進歩にもかかわらず、膜分解におけるリパーゼの特異性、ファゴリソソーム膜の細胞質修復メカニズムの可能性、管状化と細胞小器官全体の動きの促進における ARL-8 の正確な調節など、ファゴリソソーム分解の多くの側面はまだ解明されていません。

Q熱の原因菌であるコクシエラ・バーネティは、宿主細胞の酸性ファゴリソソーム内で増殖し、増殖する。 ^{[18]ファゴリソソームの酸性度は、} C.burnetiiがグルコース、グルタミン酸、プロリンを輸送するのと、核酸とタンパク質を合成するのに不可欠である。 ^[19]

同様に、アマスティゴート期のリーシュマニアは、プリン源、さまざまなビタミン、およびいくつかの必須アミノ酸を宿主のファゴリソソームから得ます。リーシュマニアはまた、宿主のファゴリソソームにおけるタンパク質の分解からヘムを得ます。^[16]