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神経フェリチン症は、ヒトの脳の基底核、小脳、運動皮質に鉄が蓄積することを特徴とする遺伝性の神経変性疾患 です。錐体外路症状はゆっくりと進行し、一般的に成人になるまで顕在化しません。[ 1 ]これらの症状には、舞踏病、ジストニア、認知障害が含まれ、これらは加齢とともに悪化します。[ 2 ] [ 3 ]
この疾患は常染色体優性遺伝であり[ 4 ] 、フェリチンタンパク質の軽鎖サブユニットをコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。野生型フェリチンは鉄の緩衝剤として機能し、鉄を隔離してその放出を制御します。したがって、フェリチンの軽鎖の変異は脳への鉄の蓄積をもたらし、これはMRIを使用して画像化できます。[ 2 ]現在、神経フェリチン症は、脳への鉄の蓄積を伴う唯一の常染色体優性症候群に分類される神経変性疾患です。[ 4 ]
神経フェリチン症の治療は、舞踏病やジストニアに関連する症状を、それぞれに標準的な薬剤を用いて管理することに重点が置かれています。[ 2 ]この疾患は進行性で、症状は年齢とともに悪化します。2001年に神経フェリチン症が特定されて以来、報告された症例は100例未満です。[ 2 ]その発生率は主にイングランド北西部、特にカンブリア地方に集中しており[ 4 ]、創始者効果を示唆しています。[ 2 ]遺伝的性質のため、現在の研究は、この疾患によって引き起こされる症状の治療的管理に焦点を当てています。[ 4 ]
神経フェリチン症には、いくつかの特徴的な徴候と症状があります。これらは、診断上の所見と身体的に観察可能な症状の2つのカテゴリーに分類されます。
医学的に検査され診断された症状には、脳内の鉄蓄積、基底核の空洞化、神経変性などが含まれます。[ 4 ]神経フェリチン症と診断された患者は、線条体と小脳皮質のニューロンとグリア細胞内に異常な鉄蓄積が見られます。[ 3 ]脳内の鉄蓄積に加えて、神経フェリチン症は通常、重度の神経細胞喪失も引き起こします。[ 3 ] 二次的な症状も発生する可能性があります。最初の鉄蓄積が、さらなる神経細胞損傷と神経細胞死を引き起こす可能性があります。[ 3 ]損傷したニューロンは、神経変性を逆転させる試みとして、他の細胞に置き換えられる可能性があります。これらの細胞は、鉄含有量が高いことが多いです。血液脳関門の破壊もニューロンの喪失によって発生する可能性があり、その結果、より多くの鉄が脳にアクセスして時間とともに蓄積されます。[ 3 ]
神経フェリチン症は主に成人後期に達した人にみられ、一般的に生涯にわたって数十年かけてゆっくりと進行し、平均発症年齢は39歳です。[ 1 ]認知機能の低下は一般的に病気の末期にのみみられます。[ 1 ]診断された患者は、病気の最も進行した段階が始まるまで、認知機能の大部分を維持していることがわかっています。[ 1 ]
身体に目に見える症状として分類される症状には、舞踏病、ジストニア、痙縮、硬直などがあり、これらはすべて運動障害に関連する身体の症状です。[ 3 ]神経フェリチン症に伴う運動に影響を与える症状も進行性で、時間とともに全身に広がります。[ 4 ]通常、発症後最初の10年間は、1つか2つの四肢のみが直接影響を受けます。[ 4 ] 神経フェリチン症の特徴的な症状は、診断された患者の50%に見られる舞踏病、43%に見られるジストニア、7.5%に見られるパーキンソン症候群です。 [ 1 ]一般的に、上肢の完全な制御は、病気の発症後期まで維持されます。[ 1 ]時間の経過とともに、患者に見られる症状は、体の片側から反対側に変化し、左から右、またはその逆へと飛び移ることがあります。[ 1 ]身体的に目に見える症状がたどるもう一つの経路は、特定の症状の出現、消失、そして再び出現することである。[ 1 ]
これらの症状は神経フェリチン症の典型的な指標ではあるが、症状は患者によって異なる。[ 1 ]
神経フェリチン症は、脳内鉄の異常蓄積によって引き起こされます。この鉄蓄積は、鉄代謝に関与するタンパク質をコードするFTLポリペプチドの変異によるものです。神経フェリチン症は、L鎖フェリチン遺伝子へのヌクレオチドアデニンの単一挿入によって最も一般的に引き起こされ、その結果、タンパク質鎖全体のカルボキシル末端が変化します。 [ 3 ]ただし、エクソン内の挿入の正確な位置は家族によって異なります。[ 4 ]神経フェリチン症は、2つの余分なヌクレオチド塩基の挿入によっても引き起こされる可能性があります。L鎖フェリチン遺伝子への塩基の挿入は、鎖を長くし、遺伝子に含まれるアミノ酸の配列を変化させます。これはフレームシフト変異としても知られています。[ 3 ]
これらの変異は鉄結合能力の低下をもたらします。[ 1 ]鉄の増加によって引き起こされる酸化損傷はアポトーシス、つまりプログラムされた細胞死につながります。[ 1 ]過剰な鉄はフリーラジカルの形成を触媒し、脳に損傷を与えるため、脳への鉄の蓄積は非常に危険です。[ 1 ]神経フェリチン症の特徴である鉄の蓄積は、特に脳の小脳、基底核、および運動皮質領域に影響を与えます。[ 1 ]
タンパク質フェリチンは、鉄を隔離および放出する機能を持ち、細胞内で鉄緩衝システムとして機能します。鉄は、酸素輸送や細胞代謝など、脳機能に不可欠です。しかし、脳内の鉄レベルの上昇は、フェントン反応を介して酸化分子を生成するフリーラジカルの形成を触媒するため、鉄の慎重な制御が重要です。[ 5 ]これらの酸化分子は、酸化による脳損傷を引き起こす可能性があります。フェリチンに結合した鉄は非反応性です。[ 1 ]
フェントン反応
(1) Fe 2+ + H 2 O 2 → Fe 3+ + HO• + OH −
(2) Fe 3+ + H 2 O 2 → Fe 2+ + HOO• + H +
フェリチンタンパク質は、重鎖（H）と軽鎖（L）のサブユニットから構成されています。神経フェリチン症では、軽鎖をコードする遺伝子に変異が生じます。いくつかの異なる変異が神経フェリチン症の診断につながっており、これらの変異はすべて軽鎖で発生します。変異した軽鎖は、フェリチンが鉄を効果的に隔離および保持する能力を阻害すると考えられています。鉄の制御がないと、鉄は自由に酸化による脳損傷を引き起こす可能性があります。[ 6 ]
健康な脳における鉄の濃度は、領域によって大きく異なります。運動機能に関連する脳の特定の領域は、運動機能に関係しない領域よりも鉄の蓄積量が多いようです。この鉄濃度の変動は、運動障害と中枢神経系内の鉄バランスの不均衡との相関関係を説明する可能性のある要因です。[ 3 ]
神経フェリチン症は主に高齢者、特にアルツハイマー病やパーキンソン病に罹患した成人に診断され、長期間にわたって脳内に鉄が蓄積します。[ 3 ]神経フェリチン症の診断には、神経画像技術、生理学的検査、または遺伝子検査のいずれかが使用されます。
神経フェリチン症は、当初、脳の神経変性と鉄蓄積という特徴的な症状で記述され、同様の症状と画像所見を共有する他の脳鉄蓄積を伴う神経変性疾患（NBIA）に分類されました。時間の経過とともに、神経フェリチン症のような多くのNBIA疾患の単一遺伝子原因が発見されました。遺伝子検査が利用可能になる前は、これらの疾患はすべてまとめてハレルフォルデン・スパッツ症候群として知られていましたが、名前の由来となった人物がナチ党と関係があったため、この用語はもはや使用されていません。 [ 1 ]脳鉄疾患は現在、遺伝性脳鉄蓄積を伴う神経変性、神経学的特徴を伴う遺伝性全身鉄蓄積、鉄過剰または鉄欠乏に関連する後天性疾患の3つのカテゴリーに分類されています。神経フェリチン症は最初のカテゴリーに分類されます。[ 7 ]神経フェリチン症は、発症が遅い基底核疾患に分類され、優性遺伝性の神経変性疾患です。[ 3 ]神経フェリチン症の原因となる対立遺伝子は4種類あります。そのうち3種類はフェリチン軽鎖（FTL）ポリペプチド遺伝子のヌクレオチド挿入に起因し、残りの1種類はFTL遺伝子のミスセンス変異に起因します。[ 4 ]
神経フェリチン症は、 MRIやその他の神経画像診断法を用いて診断されることが最も一般的です。 [ 1 ] MRIは、神経フェリチン症に共通する小脳、基底核、運動皮質の鉄沈着を特定するのに役立ちます。[ 8 ]罹患者のMRIでは、軽度の小脳および大脳萎縮、または組織の崩壊、および被殻のガス空洞形成も示されます。[ 8 ]最も重要なのは、MRIでは、尾状核、被殻、淡蒼球、大脳皮質、視床、プルキンエ細胞のグリア細胞にミスフォールドしたフェリチンタンパク質と鉄沈着が示され、これらの領域で神経細胞死を引き起こしていることです。[ 8 ]
罹患者の血液検査は通常正常であるため、診断の信頼できる手段とはならない。[ 1 ]血液検査では血清フェリチン値が低いことが示されることがある。しかし、神経フェリチン症の末期でも血清フェリチン値が典型的である患者もいるため、これは診断方法として信頼できない。[ 1 ]脳脊髄液検査も通常は正常である。[ 8 ]皮膚、肝臓、腎臓、筋肉組織に見られる フェリチン凝集体は、神経フェリチン症の診断に役立つ可能性がある。 [ 8 ]罹患者の筋肉生検では、シトクロムcオキシダーゼ陰性線維が多く見られることもよくある。[ 8 ]
遺伝子検査によって神経フェリチン症の診断を確定できます。診断は、罹患者のタンパク質配列を分析し、既知の神経フェリチン症の配列と比較することによって行われます。[ 4 ]
神経フェリチン症は遺伝的原因による疾患であるため、現在治癒は不可能である。さらに、疾患の進行を効果的に阻止することもできない。[ 1 ]したがって、現在の治療は疾患の症状の管理に重点を置いている。すべての症状を治療できる薬はない。[ 1 ]ボトックスは局所性ジストニアに効果があることが示されている。[ 1 ]ドーパミン枯渇薬テトラベナジンは不随意運動に効果があることが示されている。[ 1 ]運動に影響を与える症状（ジストニア）は、L-ドーパ、オルフェナドリン、ベンズヘキソール、スルピリド、ジアゼパム、クロナゼパム、デアノールでも治療されている。[ 4 ]パーキンソン病の症状はL-ドーパによって軽減されなかった。[ 1 ]鉄剤のサプリメントは避けるべきである。[ 4 ]
神経フェリチン症は2001年に初めて発見され、最初の症例はイングランド北部のカンブリアで報告されました。[ 1 ]神経フェリチン症の発見は、優性遺伝性の基底核疾患を患う大家族を対象とした研究によってもたらされました。[ 1 ]この疾患はフェリチン軽鎖ポリペプチド（FTL1）の突然変異によって引き起こされ、脳への鉄の蓄積と神経変性を引き起こすことが報告されました。[ 1 ]神経フェリチン症の最初の症例の場所以降、この疾患と診断された患者の大多数もイングランド北部と北東部で発見されています。[ 1 ]症例の大多数がイングランド北部と北東部に集中していることから、多くの症例、あるいはすべての症例は共通の祖先によるものである可能性が示唆されます。[ 4 ]報告された症例は100例未満であり、疾患の一般的な発生場所はイングランド北部と北東部ですが、近年、世界の他の地域では神経フェリチン症の症例がさらに多く診断されています。[ 4 ]
新たに研究されている治療選択肢としては、瀉血（赤血球の除去）、デフェリプロンによる鉄キレート療法、およびコエンザイムQ10（ユビキノン）などがある。[ 4 ]