黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体

黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体（LHCGR）、別名黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体（LCGR）または黄体形成ホルモン受容体（LHR）は、主に卵巣と精巣に存在する膜貫通型受容体ですが、子宮や乳房などの多くの性腺外器官にも存在します。この受容体は、黄体形成ホルモン（LH）と絨毛性ゴナドトロピン（ヒトでは hCGなど）の両方と相互作用し、 Gタンパク質共役型受容体（GPCR）です。その活性化は、生殖時のホルモン機能に不可欠です。

LHCGR遺伝子

LHCGRの遺伝子はヒトでは染色体2p21上にあり、FSH 受容体遺伝子の近くに位置している。その長さは70kbp （ FSHRは54kbp）である。^{[ 5 ]}この遺伝子はFSH受容体およびTSH受容体の遺伝子と類似している。

受容体の構造

LHCGRは674個のアミノ酸から構成され、糖鎖修飾の程度によって分子量は約85～95 kDaとなる。^{[ 6 ]}

他のGPCRと同様に、LHCG受容体は7つの膜貫通ドメインまたは膜貫通ヘリックスを有している。^{[ 7 ]}受容体の細胞外ドメインは高度にグリコシル化されている。これらの膜貫通ドメインには、受容体構造を安定化させるジスルフィド結合を形成する2つの高度に保存されたシステイン残基が含まれている。膜貫通部分は、ロドプシンファミリーのGPCRの他のメンバーと高い相同性を示している。^[⁸^] C末端ドメインは細胞内にあり、短く、リン酸化の可能性のあるセリンおよびトレオニン残基が豊富に含まれている。

リガンド結合とシグナル伝達

LHが膜貫通型受容体の外部部分に結合すると、シグナル伝達が起こる。このプロセスにより、ヘテロ三量体Gタンパク質が活性化される。LHが受容体に結合すると、受容体の立体構造が変化する。活性化された受容体は、 GTPのGタンパク質への結合とそれに続く活性化を促進する。GTPが結合すると、Gタンパク質ヘテロ三量体は受容体から解離して分解する。αサブユニットGsはアデニル酸シクラーゼに結合し、cAMPシステムを活性化する。^{[ 9 ]}

受容体分子は、活性状態と不活性状態の間で立体構造平衡状態にあると考えられている。LH（またはCG）が受容体に結合すると、平衡状態は受容体の活性型へとシフトする。細胞がLHに反応するためには、受容体部位のごく一部（約1%）が活性化されるだけで十分である。

cAMP依存性プロテインキナーゼによるリン酸化

サイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ（プロテインキナーゼA）は、LHCG受容体によるGタンパク質Gsの活性化に由来するシグナルカスケードによって活性化されます。活性化されたGsはアデニル酸シクラーゼ酵素に結合し、これによりサイクリックAMP （cAMP）が生成されます。サイクリンAMP依存性プロテインキナーゼは、2つの調節サブユニットと2つの触媒サブユニットからなる四量体として存在します。cAMPが調節サブユニットに結合すると、触媒ユニットが解放され、タンパク質のリン酸化が開始され、生理作用が引き起こされます。サイクリックAMPはホスホジエステラーゼによって分解され、5'AMPが放出されます。プロテインキナーゼAの標的の1つは、サイクリックAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB）であり、細胞核内のDNAにサイクリックAMP応答エレメント（CRE）と呼ばれる特定のDNA配列と直接相互作用することで結合します。このプロセスにより、遺伝子転写の活性化または不活性化が引き起こされます。^[⁵^]

このシグナルは、cAMPの関与とそれに伴うリン酸化によって増幅される。このプロセスはプロスタグランジンによって修飾される。その他に関与する細胞内調節因子としては、ホスホリパーゼCの活性化によって調節される細胞内カルシウム濃度、一酸化窒素、およびその他の成長因子が挙げられる。

LHCGRには他のシグナル伝達経路も存在する。^{[ 6 ]}

アクション

黄体形成ホルモンは、感受性の高い組織においてコレステロール側鎖切断酵素の発現を促進する。これは、ヒトにおけるすべてのステロイド生成の最初のステップである。

LHCG受容体の主な機能はステロイド生成の調節です。これは、シトクロムP450ファミリーの一員であるコレステロール側鎖切断酵素の細胞内レベルを上昇させることによって達成されます。これにより、テストステロンやエストロゲンを含む多くのステロイドホルモンの生成に必要なアンドロゲン前駆体へのコレステロールの変換が増加します。^[¹⁰^]

卵巣

卵巣では、LHCG受容体は卵胞成熟と排卵、および黄体機能に必要である。その発現には、FSHとエストラジオールによる適切なホルモン刺激が必要である。LHCGRは顆粒膜細胞、莢膜細胞、黄体細胞、および間質細胞に存在する^{[ 6 ]。}妊娠が進行している場合は、絨毛性ゴナドトロピンのレベルが上昇するとLCGRが再刺激される。その結果、黄体機能が延長され、内分泌環境は初期の妊娠をサポートする。

精巣

男性においては、LHCGRはテストステロン産生に不可欠であり、精子形成をサポートするライディッヒ細胞上に同定されている。

LHCGRの正常な機能は男性胎児の発達にとって極めて重要である。胎児のライディッヒ細胞はアンドロステンジオンを産生し、それが胎児のセルトリ細胞でテストステロンに変換されて男性化を誘導するからである。

性腺外

LHCGRは多くの種類の性腺外組織で発見されており、その生理的役割はほとんど解明されていない。そのため、子宮、精子、精嚢、前立腺、皮膚、乳房、副腎、甲状腺、神経網膜、神経内分泌細胞、および（ラット）脳で受容体が発見されている。^{[ 6 ]}

受容体調節

上方制御

アップレギュレーションとは、細胞膜上の受容体部位の数の増加を指します。エストロゲンとFSHは、排卵に備えてLHCGR部位をアップレギュレーションします。排卵後、黄体化した卵巣は、着床があった場合に活性化できるようにLHCGRを維持します。男性におけるアップレギュレーションには、細胞質内でLH受容体を合成するための遺伝子転写が必要です。ダウンレギュレーションされたLH受容体がアップレギュレーションされない理由としては、遺伝子転写の欠如、RNAからタンパク質への変換の欠如、ゴルジ体からの細胞膜への輸送の欠如などが挙げられます。

脱感作

LHCGRは、LHに一定期間曝露されると脱感作する。このダウンレギュレーションの重要な反応は、プロテインキナーゼによる細胞内（または細胞質）受容体ドメインのリン酸化である。この過程により、Gsタンパク質がLHCGRから切り離される。

ダウンレギュレーション

ダウンレギュレーションとは、受容体分子数の減少を指します。これは通常、受容体エンドサイトーシスの結果です。この過程では、結合したLCGR-ホルモン複合体がアレスチンに結合し、クラスリン被覆ピットに集積します。クラスリン被覆ピットはダイナミンをリクルートし、細胞表面から切り離されてクラスリン被覆小胞となります。クラスリン被覆小胞はエンドソームに処理され、その一部は細胞表面にリサイクルされ、残りはリソソームに輸送されます。リソソームに輸送された受容体は分解されます。長時間作用型アゴニストを使用すると、受容体のエンドサイトーシスが促進され、受容体数がダウンレギュレーションされます。

変調器

LHCGRに対する抗体は、LHCGRの活性を阻害する可能性がある。

LHCGR拮抗薬および作動薬

2019年には、黄体形成ホルモン受容体の強力かつ選択的な拮抗薬（BAY-298およびBAY-899）の発見が報告され、これらは生体内で性ホルモンレベルを低下させることができた。^{[ 11 ]}

LHCG受容体の最初の低分子量アゴニストは、2002年に科学者によって製造された一連のチエノピル（イミ）イジン系化合物でした。これには、ヒト試験で排卵を誘発できることが示された、より最適化された化合物Org 43553が含まれていました。これらの化合物は、多数の類似したチエノピル（イミ）イジン系アゴニストの製造の基礎となりました。^{[ 12 ]}

LHCGR異常

女性における機能喪失変異は不妊症につながる可能性がある。46,XY個体では、重度の不活性化により男性仮性半陰陽が生じる可能性がある。胎児期のライディッヒ細胞が反応せず、男性化を妨げるためである。^{[ 13 ]}軽度の不活性化は尿道下裂や小陰茎を引き起こす可能性がある。^{[ 6 ]}

歴史

アルフレッド・G・ギルマンとマーティン・ロドベルは、Gタンパク質系の発見により、1994年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。

相互作用

黄体形成ホルモン/絨毛性ゴナドトロピン受容体はGIPC1と相互作用することが示されている。^[¹⁴^]

参考文献

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外部リンク

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