サクビトリル/バルサルタン

サクビトリル/バルサルタンは、エントレストなどの商品名で販売されている、心不全に使用される固定用量配合剤です。ネプリライシン阻害薬サクビトリルとアンジオテンシン受容体拮抗薬バルサルタンから構成されています。この組み合わせは、「アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬」（ARNi）と呼ばれることもあります。^{[ 9 ]} 2016年に、米国心臓病学会/米国心臓協会タスクフォースは、駆出率低下型心不全患者において、 ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬の代替薬としてこれを推奨しました。^{[ 10 ]}

副作用としては、血管性浮腫、腎毒性、低血圧などが挙げられる。^{[ 10 ]}

2015年に米国と欧州連合で医療用途として承認され^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 7 ]}、2016年にはオーストラリアでも承認された^{[ 1 ]}。2023年には、米国で199番目に多く処方された薬で、200万件以上の 処方箋があった^{[ 14 ] [ 15 ]} 。ジェネリック医薬品としても入手可能である^{[ 16 ]}。

サクビトリル/バルサルタンは、心不全で左室駆出率（LVEF）が低下している患者において、ACE阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬の代わりに、心不全に対する他の標準治療（例：ベータ遮断薬）^と併用して^{使用できます。 [ 17 ] [ 9 ] [ 10] [ 11 ] [ 18 ]}

ノバルティスは、左室駆出率が45%以上のHFpEF患者の治療におけるサクビトリル/バルサルタンの使用を調査するために設計されたPARAGON-HF試験に資金を提供しました。2019年に終了したこの試験では、心不全に関連する入院の減少や心血管疾患による死亡の減少に有意な効果は示されず、したがってHFpEF患者に対する効果は限定的であるように見えました。^{[ 19 ]}

MRAとARNIを使用してHFpEF患者を治療すると、心不全による入院率が低下する可能性があることを示唆する中程度の証拠がありますが、この種の治療が患者の生活の質や心血管疾患による生存率を改善するという証拠はありません。^{[ 20 ]}現時点では、HFpEF患者にACE阻害薬、ARB、またはARNIを使用することを支持する証拠は不足しており、HFpEFの主軸となる薬物療法は、高血圧などの併存疾患や代償不全の他の誘因の治療であることに変わりはありません。NYHAクラスIIまたはIIIの心不全の症状を示し、ACE阻害薬またはARB単独の最大耐用量にもかかわらず症状が残る患者は、心血管関連および全死因死亡のリスクを低下させるために、サクビトリル/バルサルタンの併用療法を検討することができます。^{[ 21 ]}死亡率の改善は、LVEFが35%未満の患者でのみ現在までに観察されている。^{[ 19 ] [ 21 ]}

一般的な副作用（>1%）には、高カリウム血症（血中カリウム濃度の上昇、バルサルタンの既知の副作用）、低血圧（血圧低下、血管拡張薬や細胞外液量減少薬によく見られる）、持続性の空咳、腎機能障害（腎機能の低下）などがあります。^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]}

血管性浮腫はまれではあるがより重篤な反応で、一部の患者（1%未満）に発生し、顔や唇の腫れを伴います。^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]}血管性浮腫は黒人（アフリカ系アメリカ人）患者に多く見られます。^{[ 21 ]}血管性浮腫の発症リスクを軽減するため、サクビトリル/バルサルタンはアンジオテンシン変換酵素阻害薬の服用後36時間以内には服用しないでください。^{[ 21 ]}

サクビトリル/バルサルタンの試験における副作用プロファイルは、バルサルタン単独またはエナラプリル（アンジオテンシン変換酵素阻害薬）と比較して非常に類似しており、低血圧の発生率はサクビトリル/バルサルタンでわずかに高く、血管性浮腫のリスクは同程度で、高カリウム血症、腎機能障害、咳の発生率はわずかに低い。^{[ 21 ] [ 19 ] [ 22 ]}

サクビトリル/バルサルタンは、先天異常のリスクがあることが知られているバルサルタンを含んでいるため、妊娠中は禁忌です。 ^{[ 6 ]}

バルサルタンはアンジオテンシンII受容体タイプ1（AT1 _）を遮断します。この受容体は血管平滑筋細胞と、アルドステロン分泌を担う副腎の球状帯細胞の両方に存在します。AT1遮断がない場合、アンジオテンシンは直接的な_血管収縮と副腎からのアルドステロン分泌の両方を引き起こし、アルドステロンは腎臓の遠位尿細管細胞に作用してナトリウムの再吸収を促進し、細胞外液（ECF）量を増加させます。したがって、（ _AT1 ）の遮断は血管拡張とECF量の減少を引き起こします。^{[ 23 ] [ 24 ]}

サクビトリルは、エステラーゼによる脱エチル化によってサクビトリラート（LBQ657）に活性化されるプロドラッグである。^{[ 25 ]}サクビトリラートは、利尿ペプチド、ブラジキニン、アドレノメデュリンなどの血管作動性ペプチドを分解する中性エンドペプチダーゼであるネプリライシン酵素を 阻害する。 ^{[ 26 ]}したがって、サクビトリルはこれらのペプチドのレベルを上昇させ、血管拡張とナトリウム排泄による細胞外液量の減少を引き起こす。^{[ 27 ]}

これらの作用にもかかわらず、ネプリライシン阻害薬は単独で使用した場合、高血圧や心不全の治療において効果が限定的であることがわかっています。^{[ 28 ] [ 29 ]}これは、ネプリライシン活性の低下によりアンジオテンシンIIの酵素分解が減少し、その結果、全身のアンジオテンシンIIレベルが上昇し、心血管疾患治療におけるこの薬剤ファミリーの有益な効果が打ち消されることに起因します。^{[ 29 ]}ネプリライシン阻害薬とアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬の併用療法は、アンジオテンシンIIレベルの低下に効果的であることが示されており、ACE阻害単独と比較して血圧を下げる点で優れていることが実証されています。^{[ 30 ]}しかし、ACEとネプリライシンの両方の阻害によるブラジキニンの増加により、この併用療法後にはACE阻害単独と比較して血管性浮腫の相対リスクが3倍に増加しました。^{[ 30 ]} ACE阻害薬の代わりにネプリライシン阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬を併用すると、血管性浮腫のリスクは同程度であることが示されており、中等度から重度の心不全の治療においてはACE阻害薬治療よりも優れていることも示されています。^{[ 18 ] [ 22 ]}

ネプリライシンは脳脊髄液からタンパク質アミロイドベータを除去する役割も担っており、サクビトリルによるその阻害は、健康な被験者（2週間のEntresto 194/206）においてAB _1-38レベルの上昇を示している。アミロイドベータはアルツハイマー病の発症に寄与すると考えられており、サクビトリルがアルツハイマー病の発症を促進する可能性があるという懸念が存在する。^{[ 6 ] [ 31 ]}

サクビトリルは、エステラーゼによる脱エチル化によって代謝的に活性化される分子です。この分子の活性型であるサクビトリラトが、この分子の薬物低下作用の原因となっています。^{[ 32 ]}

サクビトリル/バルサルタンは、サクビトリルとバルサルタンが1対1のモル比で共結晶化したものである。1つのサクビトリル/バルサルタン複合体は、 6個のサクビトリル陰イオン、6個のバルサルタン二価陰イオン、18個のナトリウム陽イオン、および15分子の水から構成され、分子式はC ₂₈₈ H ₃₃₀ N ₃₆ Na ₁₈ O ₄₈ ·15H ₂ O、分子量は5748.03  g/molである。^{[ 33 ] [ 34 ]}

この物質は薄い六角形の板状結晶からなる白色粉末である。固体状態でもpH5～7の水溶液中でも安定であり、融点は約138 ℃（280 °F）である。^{[ 34 ]}  

ノバルティスによる開発中、エントレストはLCZ696として知られていました。^{[ 9 ]} 2015年7月7日にFDAの優先審査プロセスで承認されました。 ^{[ 11 ]}また、2015年にヨーロッパでも承認されました。^{[ 7 ]} 2022年、ノバルティスはサクビトリルバルサルタンのインドでの販売権をJBファーマにアズマルダというブランド名で売却しました。^{[ 35 ]}

PARADIGM-HF試験（ミルトン・パッカーが主任研究者の1人であった）では、サクビトリル/バルサルタンによる治療とエナラプリルによる治療が比較された。^{[ 45 ]}心不全で左室駆出率（LVEF）が低下した患者（10,513人）は、エナラプリルによる短期治療とサクビトリル/バルサルタンによる治療を順次受けた。両方の治療法に耐えられた患者（8,442人、80%）は、エナラプリルまたはサクビトリル/バルサルタンによる長期治療にランダムに割り当てられた。参加者は主に白人（66%）、男性（78%）、中年（中央値63.8±11歳）で、NYHAステージII（71.6%）またはステージIII（23.1%）の心不全であった。^{[ 46 ]}

事前に規定された中間解析により、サクビトリル/バルサルタン群ではエナラプリル投与群と比較して、主要評価項目である心血管死または心不全が減少したことが明らかになったため、試験は早期に中止された。個別に見ると、心血管死と心不全による入院の減少は統計的に有意であった。^{[ 18 ]エナラプリルと比較して、サクビトリル/バルサルタンは[ 46 ] [ 47 ]}以下の項目 を減少させた。

• 心血管疾患による死亡または心不全による入院の複合エンドポイント（発生率21.8%対26.5%）
• 心血管疾患による死亡率（13.3％対16.5％）
• 心不全悪化による初回入院（発生率12.8％対15.6％）、
• 全死因死亡率（発生率17.0％対19.8％）

この試験の限界としては、入院患者やNYHA心不全クラスIVの症状のある患者における治療開始の経験が乏しいことが挙げられる。^{[ 48 ] [ 49 ]}さらに、この試験ではバルサルタン（サクビトリル併用）の最大投与量とエナラプリルの亜最大投与量を比較したため、心不全におけるACE阻害薬の現在の標準使用法と直接比較することはできず、試験結果の妥当性が低下した。^{[ 50 ] [ 51 ]}

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