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| ＫＣＮＢ１ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | KCNB1、DRK1、KV2.1、h-DRK1、EIEE26、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーBメンバー1、DEE26 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600397; MGI : 96666;ホモロジーン: 37988;ジーンカード：KCNB1; OMA :KCNB1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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カリウム電位依存性チャネル、Shab関連サブファミリー、メンバー1は、 KCNB1またはK v 2.1としても知られ、ヒトではKCNB1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7]
カリウム電位依存性チャネルサブファミリー B メンバー 1、または単に KCNB1 として知られるチャネルは、遅延整流器であり、体全体に見られる電位依存性カリウムチャネルです。このチャネルにはさまざまな機能があります。しかし、遅延整流器としての主な機能は、それぞれの場所で電流を伝播することです。これは中枢神経系で一般的に発現していますが、肺動脈、聴覚外耳道細胞、幹細胞、網膜、心臓や膵臓などの臓器でも見られることがあります。K+ チャネルの活性と発現の調節は、いくつかの細胞タイプにおける多くの深刻な病態生理学的障害の核心であることがわかっています。[8]
カリウムチャネルは、真核生物のイオンチャネルの中で最も多様性に富んでいます。100を超える遺伝子が多数の機能をコードするため、体内には多くのカリウムチャネルのアイソフォームが存在しますが、そのほとんどは、不活性化一過性チャネルと非不活性化遅延整流チャネルの2つの主要なグループに分けられます。さまざまな形態があるため、カリウム遅延整流チャネルは、無数のシグナルに反応して開閉します。これには、細胞の脱分極または過分極、細胞内カルシウム濃度の上昇、神経伝達物質の結合、Gタンパク質やキナーゼなどのセカンドメッセンジャーの活性が含まれます。[9]
構造
すべてのカリウムチャネルの一般的な構造には、保存されたDNAセグメントT/SxxTxGxG によって表現される孔ループを持つアルファサブユニットで構成された中央の孔が含まれています。この一般的な配列は、カリウムチャネルの選択性を構成します。チャネルに応じて、アルファサブユニットはホモまたはヘテロの会合で構築され、4 サブユニットの選択性孔または 2 サブユニットの孔を形成し、それぞれに細胞内に付属のベータサブユニットが付着しています。また、細胞質側には N 末端と C 末端があり、KCNB1 チャネルの活性化と不活性化に重要な役割を果たします。この孔は、カリウムイオンが流れるチャネルの主な開口部を形成します。[10]
細孔ドメインのタイプ（サブユニットの数）によって、チャネルが典型的な 6 つの膜貫通（タンパク質）領域を持つか、またはそれほど優勢ではない2 つの領域のみを持つ内向き整流型を持つかが決まります。KCNB1 には 6TM でラベルされた S1-S6 があり、それぞれが四量体構造になっています。S5 と S6 は p ループを形成し、S4 は電圧センサーの場所です。S4 は、S2 および S3 とともに、遅延整流チャネルの「活性化」部分を形成します。[10]明確な細孔を含むヘテロマー複合体は電気的に不活性または非伝導性ですが、他のカリウムファミリーとは異なり、KCNB1 グループの細孔にはキナーゼ活性を可能にする多数のリン酸化部位があります。成熟する KCNB1 チャネルは、チャネル細孔内にこれらのリン酸化部位を発達させますが、N 末端にグリコシル化段階がありません。[11]
具体的には、KCNB1遅延整流チャネルはカリウム電流（K+）を伝導します。これは、キナーゼを介してチャネル内に位置するリン酸化部位と、すべてのニューロンに典型的な主要なカルシウム流入により、高頻度の発火を媒介します。[11]
キネティクス
KCNB1 チャネルの活性化と非活性化を取り巻く動態は比較的未知であり、かなりの研究が行われている。6 つの膜貫通領域のうち 3 つ、S2、S3、および S4 が、チャネルの活性化段階に寄与する。脱分極の際、正に帯電している S4 領域は、脱分極のその後の正電荷に反応して移動する。S4 の移動の結果として、負に帯電している S2 および S3 領域も移動すると思われる。[10]これらの領域の移動により、S5 および S6 領域内のチャネル ゲートが開く。[12] C 末端および N 末端の細胞内領域も、チャネルの活性化動態に重要な役割を果たしている。チャネルの活性化中に C 末端が N 末端の周りに折り畳まれるため、2 つの末端は相互に作用する。N 末端と C 末端間の相対的な動きは、チャネルの開口に必要なチャネルの構造変化を生み出すのに大きく役立つ。これらの細胞内領域間の相互作用は、S1とS6の膜貫通領域と関連していると考えられており、チャネルを開く際にS2、S3、S4の動きを助けます。[10] [12]これらの細胞内末端をノックアウトする選択的変異の研究では、チャネルの開口速度と確率が大幅に低下することが示されており、チャネルの活性化におけるそれらの重要性を示しています。[10]
関数
電位依存性カリウム（Kv ）チャネルは、機能的および構造的観点から、電位依存性イオンチャネルの中で最も複雑なクラスである。[5]遅延整流カリウムチャネルの最も一般的な役割は、生理的活動電位の下降期にある。KCNB1整流チャネルは、心臓内に存在する心拍および心拍数の同期の形成、および免疫応答における標的分子の溶解にも重要である。これらのチャネルは、Gタンパク質結合受容体伝達における下流シグナル伝達のエフェクターとしても機能する。KCNB1の電流の調節および伝播は、いくつかの生理学的機能に対する調節手段を提供する。[9]その多様な機能には、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、神経興奮性、上皮電解質輸送、平滑筋収縮、およびアポトーシスの調節が含まれる。[5]
電位依存性カリウムチャネルは、ニューロンの膜電位の調節、および活動電位の生成と発火に寄与するのに不可欠です。[13]哺乳類のCNSニューロンでは、KCNB1は、ニューロンの興奮性、活動電位の持続時間、および持続性スパイクを調節する主要な遅延整流カリウム電流です。これは、膜電位に依存する神経伝達物質の適切な放出に必要です。マウスの心筋細胞では、KCNB1チャネルは主要な再分極電流I K-slow2の分子基質です。KCNB1の優性負性アイソフォームを発現するトランスジェニックマウスは、著しく延長した活動電位を示し、不整脈を示します。[14] KCNB1は、平滑筋線維の機能と調節にも寄与しています。肺動脈に関するヒトの研究では、KCNB1電流の正常な生理学的阻害が動脈の血管収縮を助けることが示されています。 [15]ヒト膵臓β細胞では、カリウム流出を媒介するKCNB1が細胞内の活動電位の下降を引き起こします。[16]実際には、この行動はインスリン分泌を停止させます。KCNB1の活性化により、インスリン放出に必要なCavチャネルを介したカルシウム流入が減少するためです。KCNB1は神経細胞内でアポトーシスを促進することもわかっています。[ 8]現在、KCNB1誘導性アポトーシスは、急性酸化または他の細胞ストレスの結果として生じる活性酸素種（ROS）の増加に反応して発生すると考えられています。 [11]
規制
KCNB1のコンダクタンスは主にオリゴマー化とリン酸化によって制御される。その他の制御形式にはSUMO化とアセチル化が含まれるが、これらの修飾の直接的な影響はまだ調査中である。N末端のKCNB1コンセンサス部位は糖化の対象ではない。[8]
リン酸化
多くのタンパク質はリン酸化、つまりアミノ酸サブユニットへのリン酸基の付加を受ける。リン酸化はリン酸基を付加するキナーゼとリン酸基を除去するホスファターゼによって調節される。リン酸化状態では、KCNB1 は電流の伝導性が低い。サイクリン依存性キナーゼ 5やAMP 活性化プロテインキナーゼなどのキナーゼの活性を受けるリン酸化部位が 16 箇所ある。これらの部位は、ホスファターゼカルシニューリンなどのホスファターゼによって可逆的に制御される。高電気活動の期間中、ニューロンの脱分極によってカルシウム流入が増加し、ホスファターゼの活性が引き起こされる。安静状態では、KCNB1 はリン酸化される傾向がある。リン酸化によって活性化の閾値電圧要件が上昇し、マイクロドメインがチャネルに結合できるようになり、KCNB1 が細胞膜に入るのを防ぐ。マイクロドメインは、海馬および皮質ニューロンの細胞体の樹状突起に KCNB1 を局在させます。このチャネルの脱リン酸化に関連するコンダクタンスは、高興奮期間を減少または終了させるように機能します。ただし、この関係は静的ではなく、細胞に依存します。リン酸化の役割は、酸化ストレス中に増加する活性酸素種 (ROS) によって影響を受ける可能性があります。ROS は、細胞内の亜鉛 (Zn 2+)とカルシウム (Ca 2+)のレベルを増加させ、タンパク質キナーゼと作用して KCNB1 の特定の部位をリン酸化します。このリン酸化により、KCNB1 の膜への挿入が増加し、コンダクタンスが上昇します。これらの条件下では、SNARE タンパク質 シンタキシンとの相互作用が強化されます。この KCNB1 電流の急増は、プロアポトーシス経路の活性化、DNA 断片化、およびカスパーゼ活性化を引き起こします。[8]
オリゴマー化
アポトーシスの制御に関するもう1つの提案されたメカニズムは、オリゴマー化、つまりジスルフィド結合を介して結合した多タンパク質複合体を形成するプロセスです。酸化ストレス下では、活性酸素種（ROS）が形成され、酸化を介してKCNB1を制御するように作用します。酸素ラジカルの増加は、KCNB1オリゴマーの形成を直接引き起こし、それが細胞膜に蓄積して最初に電流の流れを減少させます。[17] [18] c-SrcおよびJNKキナーゼのオリゴマー活性化は、KCNB1電流と結合した最初のプロアポトーシスシグナルを誘導します。これにより、アポトーシス経路がさらに促進されます。[19] KCNB1オリゴマーは、死後のヒト海馬で検出されています[20]
ブロッカー
カリウム遅延整流剤は、医薬品開発のための生物学的毒素の調査において、多くの薬理学的用途に関係している。遅延整流剤に悪影響を及ぼす多くの毒素の主成分には、ジスルフィド結合形成の周囲に配置されたシスチン阻害剤が含まれる。これらの毒素の多くは、タランチュラの種に由来する。G . spatulata はハナトキシンを産生するが、これはほとんどのカリウム電位依存性チャネルの活性化を阻害することで KCNB1 受容体と相互作用するように操作された最初の薬物であった。ストロマトキシン、ヘテロスコルドラトキシン、グアンキトキシンなどの他の毒素は、カリウム結合親和性を低下させるか、カリウムの結合率を高めることで、電位 KCNB1 整流剤の選択性を標的とする。これは興奮毒性、つまりシナプス後ニューロンの過剰刺激につながる可能性がある。自然界では、これらの内因性毒素を注入されたタランチュラの獲物は興奮毒性効果を誘発し、麻痺を起こして捕獲しやすくします。生理学的には、これらの毒はKCNB1整流器親和性に作用し、チャネルの電圧センサーを変化させて細胞外カリウム濃度に対する感受性を高めたり低下させたりします。[21] KCNB1はテトラエチルアンモニウム（TEA）と4-アミノピリジン（4-AP）にも感受性があり、これらはすべてのチャネル活動を完全にブロックします。TEAはカルシウム活性化カリウムチャネルにも作用し、ニューロンと骨格筋に対する抑制効果を高めます。TEAのいくつかのアイソフォームは重度のアルツハイマー病患者に有益であり、KCNB1チャネルをブロックするとニューロンのアポトーシスの量が減少し、それによって認知症の速度が遅くなります。[22]これはROSによるチャネルの酸化特性によるものと考えられています。[9]
病気における生理学的役割
神経変性疾患
酸化ダメージは、アルツハイマー病を含む神経変性疾患に関与していると広く考えられています。このような酸化ストレスは、Kv2.1遅延整流子の酸化還元感受性を変化させ、その結果、チャネルの変調を引き起こします。[8] 試験管内研究および動物モデルでの研究では、KCNB1が酸化されると伝導しなくなり、ニューロンが過分極して死滅することが示されています。また、酸化されたKCNB1は脂質ラフト内にクラスター化し、内部化できず、これもアポトーシスにつながります。これらの変化は、正常なニューロンシグナル伝達を妨げ、神経疾患の可能性を高めます。酸化された（オリゴマー化された）KCNB1チャネルは、男女を問わず、老齢（ブラークステージ1-2）およびアルツハイマー病（ブラークステージ5）のドナーの海馬に存在します[20] [23]
前述のように、酸化およびニトロソ化による有害な刺激は、細胞死を誘発するカスケードを活性化し、シンタキシンとKv2.1間の亜鉛およびカルシウム/クラモジュリン依存性相互作用を促進し、追加のカリウムチャネルを細胞膜に挿入してアポトーシスを促進する。これらの新しいチャネル群は細胞内カリウムの減少を助け、損傷したニューロンでプロテアーゼとヌクレアーゼの活性化に適した環境を作り出す。[8] Kv2.1/シンタキシン相互作用を阻害する薬剤は、急性虚血性障害モデル（脳卒中）で非常に神経保護的である[24]
チャネルが開いたままになる確率が増加すると、神経変性も促進される可能性があります。 ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）関連認知症（HAD）は、過剰なグルタミン酸によって引き起こされる可能性があり、これがカルシウム濃度の上昇を引き起こし、それがKCNB1チャネルのカルシウム依存性脱リン酸化を促進し、チャネルの活性化と電流伝導の可能性を高めます。KCNB1電流の増加は、アポトーシスに関連する細胞収縮と樹状突起のビーズ化を結び付け、長期増強を減少させます。これらのニューロンの変化は、HAD疾患で観察される細胞層容積の萎縮と後期細胞死を説明できる可能性があります。[25]
癌
このチャネルを利用すると、癌細胞の生存に有利になります。癌細胞は、一酸化炭素（CO）を生成する酵素であるヘムオキシゲナーゼ-1を産生する能力を持っているからです。癌細胞は、KCNB1チャネルの拮抗作用により、COを産生することで利益を得ます。KCNB1を阻害すると、腫瘍形成を防ぐアポトーシス経路なしで癌が増殖できるようになります。カリウムチャネルは癌の治療標的として研究されていますが、このアポトーシス調節は、癌の種類、カリウムチャネルの種類、発現レベル、細胞内局在、およびアポトーシス促進因子または抗アポトーシス因子による調節に依存しています。[26]
インタラクション
KCNB1 は以下と相互作用することが示されています:
参照
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外部リンク
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