Loading article…
| グアンシトキシン-1E | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 GxTX-1E の 3 次元ソリューション構造の概略図。 | |||||||
| 識別子 | |||||||
| 生物 | |||||||
| シンボル | 該当なし | ||||||
| ユニプロット | P84835 | ||||||
| |||||||
グアンキトキシン（GxTXとも呼ばれる）は、タランチュラPlesiophrictus guangxiensisの毒液に含まれるペプチド毒素です。主に膵臓β細胞に顕著に発現している外向き電位依存性K v 2.1カリウムチャネル電流を阻害し、インスリン分泌を増加させます。[1] [2]
出典
広西毒素は、主に中国南部の広西省に生息するタランチュラPlesiophrictus guangxiensisの毒に含まれています。 [2]
化学
サブタイプ
グアンシトキシンには、GxTX-1D、GxTX-1E、GxTX-2 など複数のサブタイプがあります。[1] GxTX-2 は、ハナトキシン(HaTX)、ストロマトキシン-1 (ScTx1)、スコドラ グリセイペストキシン (SGTx) ペプチドと配列類似性を示します。[ 1 ] [3] [4] [5] GxTX-1 は、ジンジャオトキシン III (JZTX-III)、グラモストラ スパチュラタメカノトキシン-4 (GsMTx-4)、電圧センサートキシン-1 (VSTX1) ペプチドと配列類似性を示します。[1] [6] [7] [8] GxTX-1 は、GxTX-1D と GxTX-1E の 2 つのバリアントから構成され、そのうち GxTX-1E は K v 2.1 のより強力な阻害剤です。[1]
順序
GxTX-1DとGxTX-1Eは36個のアミノ酸から構成され、それぞれNH2末端のアスパラギン酸とグルタミン酸の1つのアミノ酸のみが異なっている。[1]
Asp / Glu - Gly - Glu - Cys - Gly - Gly - Phe - Trp - Trp - Lys - Cys - Gly - Ser - Gly - Lys - Pro - Ala - Cys - Cys - Pro - Lys - Tyr - Val - Cys - Ser - Pro - Lys - Trp - Gly - Leu - Cys - Asn - Phe - Pro - Met - Pro
GxTX-2は33個のアミノ酸から構成されており、GxTX-1DおよびGxTX-1Eと比較すると、対応する配列で同一のアミノ酸は9個のみである。[1]
Glu - Cys - Arg - Lys - Met - Phe - Gly - Gly - Cys - Ser - Val - Asp - Ser - Asp - Cys - Cys - Ala - His - Leu - Gly - Cys - Lys - Pro - Thr - Leu - Lys - Tyr - Cys - Ala - Trp - Asp - Gly - Thr
構造
毒素の3次元NMR構造は、両親媒性部分と阻害剤シスチンノット（ICK）モチーフを明らかにしている。[9]両親媒性部分は、酸性および塩基性残基に囲まれた溶媒露出 疎水性残基 を特徴とする大きなクラスターで構成される。 [9] ICKモチーフには、毒素構造を安定化させる3つのジスルフィド結合が含まれる。 [9]保存された両親媒性構造は毒素の結合を助け、同様の毒素がこの構造の助けを借りて脂質膜に効果的に分布し、膜内からK vチャネルと相互作用することで説明できる。 [10] [11] [12] [13] SGTx-1と比較した酸性および塩基性残基の分布の違いは、K v 2.1チャネルに対するGxTX-1Eの親和性の違いに寄与している可能性がある。[9] JZTX-IIIと比較したループとターンの向きの相違は、GxTX-1EのK v 2.1チャネルに対する選択性の相違に寄与している可能性がある。[9]
ターゲット
GxTX-1E は、電位依存性ゲーティングを変更することで電位依存性 K v 2.1 チャネルを阻害します。 [1] [14] K v 2.1の電位感知ドメインの S3b-S4 パドル モチーフの変異は、タランチュラ毒素に対する親和性を低下させます。[13] GxTX-1 によって阻害される他の 2 つの電位依存性カリウム チャネルは、 K v 2.2 チャネルとK v 4.3チャネルです。[1] K v 2.2 は主に霊長類の膵島のδ 細胞に存在します。[15] K v 4.3 は主に心臓で重要です。[16]
K v 2.1 チャネルは主に膵臓 β 細胞[17]と中枢神経系で発現しています。[18] [19]膵臓 β 細胞では、K v 2.1 は K vチャネルによって媒介される電流の 60% を占めています。[20]さらに、K v 2.1 チャネルは、β 細胞の遅延整流 K +電流(I DR ) と同様の生体物理学的特性を示します。 [21]このため、GxTX は β 細胞 I DRの 90% を阻害するため、前述の電流の生理学的役割を研究するのに適しています。[1] I DR は、活動電位の再分極に重要な役割を果たすと考えられています。[22] K v 2.2 チャネルと K v 4.3 チャネルはどちらも、β 細胞 I DRに大きく寄与しないと考えられています。[1]
GxTX-1Eは電位依存性Na +チャネルやCa2 +チャネルには影響を与えない。[1]
作用機序
GxTX-1E によるK v 2.1 の阻害は、活性化の電圧依存性をほぼ 100 mV のより正の電位の方へシフトさせます。[2]さらに、GxTX-1E は、hK v 2.1 チャネルの開口速度を低下させ、K v 2.1 チャネルの閉鎖速度を約 6 倍増加させる特性も示します。[2] K v 2.1 カリウムチャネルを阻害することで、GxTX-1E は膵臓 β 細胞の活動電位を高め、主にグルコース刺激による細胞内カルシウム振動の増加を引き起こし、それが今度はグルコース刺激によるインスリン分泌を強化します。[1] [2] GxTX-1E がどのようにして異なる細胞で特徴的なカルシウム振動を生成できるかは不明ですが (より広い振動、周波数の増加、または振動の回復)、GxTX-1E の特異性は、I DR阻害がこれらの効果を引き起こしていることを示しています。 [ 2]注目すべきことに、I DRは-20mV以上の膜電位でのみ活性化し、これは血糖値の上昇時にのみ見られることを考慮すると、GxTX-1E刺激によるインスリン分泌は特にグルコースに依存している。[2]
治療目的の使用
K ATPチャネル遮断薬とは異なり、GxTX-1は主にI DRを遮断し、I DRの遮断は低血糖を引き起こさないことから、 2型糖尿病治療における将来の薬剤の潜在的なターゲットを示しています。[1]
参考文献
- ^ abcdefghijklmn Herrington J、Zhou YP、Bugianesi RM、Dulski PM、Feng Y、Warren VA、Smith MM、Kohler MG、Garsky VM、Sanchez M、Wagner M、Raphaelli K、Banerjee P、Ahaghotu C、Wunderler D、Priest BT、Mehl JT、Garcia ML、McManus OB、Kaczorowski GJ、Slaughter RS (2006 年 4 月)。「膵臓ベータ細胞における遅延整流カリウム電流の遮断薬はグルコース依存性インスリン分泌を促進する」。糖尿病。55 (4 ) : 1034–42。doi : 10.2337 /diabetes.55.04.06.db05-0788。PMID 16567526。
- ^ abcdefg Herrington J (2007年2月). 「膵臓β細胞生理学のプローブとしてのゲーティング修飾ペプチド」. Toxicon . 49 (2): 231–8. doi :10.1016/j.toxicon.2006.09.012. PMID 17101164.
- ^ Swartz KJ、MacKinnon R (1995 年10月)。「チリのタランチュラの毒から単離されたKv2.1カリウムチャネルの阻害剤」。ニューロン。15 (4):941–9。doi : 10.1016 /0896-6273(95)90184-1。PMID 7576642 。
- ^ Escoubas P、Diochot S、 Célérier ML、Nakajima T、Lazdunski M (2002 年 7 月)。「Kv2 および Kv4 サブファミリーの電圧依存性カリウムチャネルのサブタイプに対する新規タランチュラ毒素」。分子薬理学。62 (1): 48–57。doi :10.1124/ mol.62.1.48。PMID 12065754 。
- ^ Lee CW、Kim S、Roh SH、Endoh H、Kodera Y、Maeda T、Kohno T、Wang JM、Swartz KJ、Kim JI (2004 年 2 月)。「Kv2.1 チャネルゲーティングの修飾因子である SGTx1 の溶液構造と機能特性」。生化学。43 ( 4): 890–7。doi : 10.1021 /bi0353373。PMID 14744131 。
- ^ Xiao Y, Tang J, Yang Y, Wang M, Hu W, Xie J, Zeng X, Liang S (2004 年 6 月). 「ラット心筋細胞における電位依存性ナトリウムチャネルの活性化を阻害する新規クモ毒素 Jingzhaotoxin-III」. The Journal of Biological Chemistry . 279 (25): 26220–6. doi : 10.1074/jbc.M401387200 . PMID 15084603.
- ^ Suchyna TM、Johnson JH、Hamer K、Leykam JF、Gage DA、Clemo HF、Baumgarten CM、Sachs F (2000 年 5 月)。「カチオン選択性伸張活性化チャネルをブロックする Grammostola spatulata クモ毒由来のペプチド毒素の同定」。The Journal of General Physiology。115 ( 5): 583–98。doi : 10.1085 / jgp.115.5.583。PMC 2217226。PMID 10779316。
- ^ Ruta V, Jiang Y, Lee A, Chen J, MacKinnon R (2003 年 3 月). 「古細菌の電圧依存性 K+ チャネルの機能分析」. Nature . 422 (6928): 180–5. Bibcode :2003Natur.422..180R. doi :10.1038/nature01473. PMID 12629550. S2CID 4396796.
- ^ abcde Lee S, Milescu M, Jung HH, Lee JY, Bae CH, Lee CW, Kim HH, Swartz KJ, Kim JI (2010 年 6 月). 「Kv2.1 カリウムチャネルの電圧センサーと相互作用する高親和性タランチュラ毒素 GxTX-1E の溶液構造」.生化学. 49 (25): 5134–42. doi :10.1021/bi100246u. PMC 2918519. PMID 20509680 .
- ^ Lee SY、 MacKinnon R (2004 年 7 月)。「クモ毒の電圧センサー毒素によるイオン チャネル阻害の膜アクセス機構」。Nature . 430 ( 6996) : 232–5。Bibcode :2004Natur.430..232L。doi : 10.1038/nature02632。PMID 15241419。S2CID 4329147。
- ^ Phillips LR、Milescu M、Li-Smerin Y、Mindell JA、Kim JI、Swartz KJ (2005 年 8 月)。「タランチュラ毒素を積荷とする電圧センサーの活性化」。Nature . 436 ( 7052 ) : 857–60。Bibcode : 2005Natur.436..857R。doi :10.1038/nature03873。PMID 16094370。S2CID 4426640。
- ^ Milescu M、Vobecky J、Roh SH、Kim SH、Jung HJ、Kim JI、Swartz KJ (2007 年 11 月)。「タランチュラ毒素は脂質膜内の電圧センサーと相互作用する」。The Journal of General Physiology。130 ( 5 ): 497–511。doi :10.1085/jgp.200709869。PMC 2151668。PMID 17938232。
- ^ ab Milescu M、Bosmans F、Lee S、Alabi AA、Kim JI、Swartz KJ (2009 年 10 月)。「タランチュラ毒素で検出された脂質と電圧センサーパドルの相互作用」。Nature Structural & Molecular Biology。16 ( 10): 1080–5。doi : 10.1038/nsmb.1679。PMC 2782670。PMID 19783984。
- ^ Schmalhofer WA、Ratliff KS、Weinglass A、Kaczorowski GJ 、 Garcia ML、Herrington J (2009 年 11 月)。「ハイスループットスクリーニングに適し たKV2.1 ゲーティング修飾子結合アッセイ」。Channels。3 ( 6): 437–47。doi : 10.4161 /chan.3.6.10201。PMID 21150283。
- ^ Yan L、Figueroa DJ、Austin CP、Liu Y、Bugianesi RM、Slaughter RS、Kaczorowski GJ、Kohler MG (2004 年 3 月)。「ヒトおよびアカゲザルの膵島における電位依存性カリウムチャネルの発現」。糖尿病 。53 ( 3 ): 597–607。doi : 10.2337/diabetes.53.3.597。PMID 14988243。
- ^ Oudit GY、Kassiri Z、Sah R、Ramirez RJ、Zobel C、Backx PH (2001 年 5 月)。「正常および病的心筋における心臓の一過性外向きカリウム電流 (I(to)) の分子生理学」。Journal of Molecular and Cellular Cardiology。33 ( 5): 851–72。doi : 10.1006 /jmcc.2001.1376。PMID 11343410 。
- ^ MacDonald PE、Wheeler MB (2003年8月)。「膵臓β細胞における電圧依存性K(+)チャネル：役割、調節、治療標的としての可能性」。Diabetologia . 46 ( 8): 1046–62. doi : 10.1007/s00125-003-1159-8 . PMID 12830383。
- ^ Frech GC、VanDongen AM、Schuster G、Brown AM、Joho RH (1989 年 8 月)。「発現クローニングによりラットの脳から単離された遅延整流特性を持つ新規カリウムチャネル」。Nature。340 ( 6235 ) : 642–5。Bibcode : 1989Natur.340..642F。doi : 10.1038 /340642a0。PMID 2770868。S2CID 4352853。
- ^ Misonou H 、 Mohapatra DP、Trimmer JS (2005 年 10 月)。「Kv2.1: 神経興奮性の動的制御に重要な電位依存性 K+ チャネル」。神経毒性学。26 (5): 743–52。doi : 10.1016 /j.neuro.2005.02.003。PMID 15950285。
- ^ MacDonald PE、Ha XF、Wang J、Smukler SR、Sun AM、Gaisano HY、Salapatek AM、Backx PH、Wheeler MB (2001 年 8 月)。「Kv1 および Kv2 電圧依存性 K(+) チャネルファミリーのメンバーがインスリン分泌を調節する」。分子 内分泌学。15 ( 8): 1423–35。doi : 10.1210/mend.15.8.0685。PMID 11463864。
- ^ Roe MW、Worley JF、Mittal AA、Kuznetsov A、DasGupta S、Mertz RJ、Witherspoon SM、Blair N、Lancaster ME、McIntyre MS、Shehee WR、Dukes ID、Philipson LH (1996 年 12 月)。「膵臓ベータ細胞遅延整流 K+ チャネルの発現と機能。刺激分泌カップリングにおける役割」。The Journal of Biological Chemistry。271 ( 50): 32241–6。doi : 10.1074/ jbc.271.50.32241。PMID 8943282。
- ^ Smith PA、Bokvist K、Arkhammar P、Berggren PO、Rorsman P (1990 年 6 月)。「遅延整流性およびカルシウム活性化 K+ チャネルとマウス膵臓ベータ細胞における活動電位再分極におけるその重要性」。The Journal of General Physiology。95 ( 6): 1041–59。doi :10.1085 / jgp.95.6.1041。PMC 2216351。PMID 2197368。