高用量化学療法

高用量化学療法( HDC ) は、化学療法薬をより高用量で投与する治療法です。この治療戦略は、特に悪性度の高い癌や再発の可能性が高い癌などの一部の癌の治療に使用されます。体内に投与される化学療法薬の投与量を増やすことで、HDC は癌細胞の死を最適化しようとします。

1970 年代後半に、腫瘍学の分野で潜在的な治療選択肢として初めて検討されました。HDC に関する最適な投与量、薬剤の組み合わせ、支持療法の方法の理解は、時間の経過とともに大きく進歩しました。これらの改善により、以前は化学療法薬の大量投与に関係していた危険性や副作用の一部は軽減されました。考えられる副作用には、骨髄の重度の抑制、感染症に対する脆弱性の増大、胃腸毒性、およびより全身的な問題などがあります。

自己幹細胞移植（ASCT）は、HDCの投与前に患者自身の幹細胞を収集して保存する治療法であり、治療プロセスにおいて重要な役割を果たします。化学療法が完了すると、保存された幹細胞が患者の体内に戻されます。この処置は骨髄を修復し、血液細胞の回復をサポートします。ASCTによりHDCの投与が可能になり、支持療法の改善により関連する罹患率と死亡率が低下しました。^{[1] [2]}

HDC はさまざまな種類の癌の治療に効果があることが知られており、患者の転帰を改善することがわかっています。この治療法は、 多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの血液癌によく使用されます。また、胚細胞腫瘍や特定の高リスクまたは再発性乳癌などの固形腫瘍にも使用されます。

多発性骨髄腫は形質細胞癌の一種^[3]であり、HDC の適応症です。通常、初期治療で良好な反応が見られたら、幹細胞移植 (ASCT) の後に HDC を行います。目標は、進行生存率と全生存率を延長することです。臨床試験でこのアプローチの有効性が検証され、患者の標準治療となっています。Attal らによる研究では、HDC を受けた骨髄腫患者は、従来の化学療法を受けた患者と比較して生存率が大幅に改善されることが示されており、これは HDC の効果を示す強力な指標です。^[4]

さらに、HDCは難治性ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の患者によく使用されています。これらの状態では、HDCは患者にとって有益であることが証明されている救済療法として機能し、長期にわたる寛解につながる可能性があります。^[5] Schmitzと同僚の重要な研究では、高用量化学療法とそれに続く幹細胞移植（ASCT）が、再発性ホジキンリンパ腫の患者により良い結果をもたらす可能性があることが示されました。^[6]

生殖細胞腫瘍、特に精巣がんの場合、初回化学療法後に再発した患者や予後不良因子を持つ患者に対する治療オプションとして高用量化学療法を使用することができます。アインホーンとチームが実施した研究では、このシナリオで高用量化学療法の有効性が実証され、難治性疾患の患者でも寛解が見られました。^[7]

乳がん患者の中には、特に多数のリンパ節転移や悪性腫瘍の生物学的特徴を有する患者、または標準的な補助療法に十分な反応を示さない患者など、高リスクの特徴を有する患者には、HDC が考慮される場合がある。しかし、乳がんにおける HDC の役割は議論の余地があり、通常は臨床試験の場に限定されている。Berry らによるメタ分析では、乳がんにおける HDC の役割を評価し、標準的な治療と比較して生存率への全体的な影響は明確ではないものの、特定の患者サブグループにはメリットがある可能性があると指摘している。^[8]

HDC の対象となる患者の選択は重要であり、いくつかの基準に基づいて行われます。患者は、HDC とそれに続く ASCT の厳しさに耐えられることを示すパフォーマンス ステータスを持っている必要があります。HDC はこれらの臓器に毒性を及ぼす可能性があるため、心臓、肺、腎臓、肝臓などの臓器機能が適切である必要があります。年齢も考慮され、若い患者は高齢の患者よりも HDC によく耐えますが、生物学的年齢と併存疾患は実年齢よりも重要です。^[9]

HDC の作用には重要なプロセスが含まれており、それらが相まって癌治療における潜在的な有効性に貢献します。

HDC は癌細胞の DNA に損傷を与え、細胞周期の停止を引き起こします。HDC で使用されるアルキル化剤^[10] や白金化合物などの化学療法剤は DNA と共有結合を形成し、DNA の結合と鎖切断を引き起こします。この DNA プロセスの破壊により複製と転写が妨げられ、細胞周期が停止し、癌細胞の増殖が防止されます。DNA に焦点を当てることにより、HDC は癌細胞を効率的に除去できる可能性があります。^[11]

HDC は、投薬量を利用して腫瘍微小環境内の薬剤濃度を高めることを目的としています。投薬量の増加により、薬剤が血管や間質圧などの障害を克服して腫瘍に浸透しやすくなります^[12]。薬剤の利用性が向上すると、低用量では効果がない可能性のある耐性癌細胞にまで薬剤が腫瘍塊全体に行き渡ります。その結果、HDC は到達が困難な癌細胞も含め、すべての癌細胞を根絶する可能性を高めます^{[13] 。}

HDC は、がん細胞を攻撃するだけでなく、骨髄中の造血幹細胞(HSC) の数を減らすこともできます。造血幹細胞 (HSC) はさまざまな種類の血液細胞を生成する役割を果たしており、急速に増殖する細胞に対する HDC の強い毒性により、HSC の数が減少するのです。これにより骨髄の活動が抑制される可能性がありますが、骨髄に転移した残りのがん細胞も標的にできるため、病気の再発の可能性が低くなります。^[14]

HDCを治療法と組み合わせると相乗効果が得られます。例えば、HDCと幹細胞移植を組み合わせると、幹細胞のサポートなしでは不可能な量の化学療法を投与できるようになります。この戦略的なアプローチは、健康な組織への害を減らしながら、がん細胞への影響を高めます。^{[15] HDCと幹細胞移植の連携は、多発性骨髄腫や}神経芽腫 などのがん種で有望であることが示されています。^[16]

最近の調査結果では、HDC が治療効果を高める効果を引き起こすことが示唆されています。腫瘍微小環境を破壊することで、HDC は腫瘍関連抗原と警告信号を放出し、システムの活性化を促し、T 細胞やナチュラルキラー細胞などの免疫細胞の活動を高めて抗腫瘍反応を改善します。さらに、HDC は耐性レベルを低下させ、免疫抑制細胞を阻害し、免疫介在性癌細胞の根絶を強化する可能性があります。^[17]

HDCは骨髄を抑制し、血小板、赤血球、白血球を減少させ、出血、感染症、貧血のリスクを高めます。^{[18]がん治療ではこの副作用がよく見られますが、} G-CSFやEPOなどのサイトカイン を使用することで管理できます。^[19]

化学療法薬は胃腸系に深刻なダメージを与える可能性があり、吐き気、嘔吐、下痢、口内炎などさまざまな副作用を引き起こす可能性があります。^[20] これらの問題の結果として、患者の全般的な健康状態と栄養状態が悪化する可能性があります。栄養の調整は、これらの影響を軽減するための可能なアプローチとして提案されており、前臨床および臨床研究では、グルタミン、ω-3多価不飽和脂肪酸、プロバイオティクス/プレバイオティクスなどの栄養素に期待が寄せられています。^[21] また、胃腸のプロセスを制御する腸管神経系は、化学療法によって引き起こされる毒性を軽減するための実行可能な治療ターゲットである可能性があることも判明しています。^[22]

使用される薬剤によっては、HDCは脱毛を引き起こす可能性があり、その重症度や長さはさまざまです。^[23] 患者、特に女性はこの副作用を非常に懸念しており、生活の質を著しく低下させる可能性があります。^[24]化学療法中の脱毛を減らすために頭皮冷却を使用すると効果的であることがわかっています。 ^[25]

HDC は免疫系を弱める可能性があり、細菌、ウイルス、真菌感染症にかかりやすくします。真菌感染症に対する体の第一防衛線は、上皮バリアの損傷と自然免疫細胞の抑制です。^[26]もう 1 つの懸念は、抗体依存性感染症の激化です。これは、好中球減少症の人によく見られ、感染症の発症リスクが高いことを予測する高レベルの特定の抗体と関連しています。^[27] 化学療法によく伴う顆粒球減少症は、感染症の重大な危険因子であり、顆粒球数が少ない人ほど感染症の発生率が高くなります。^{[28]自然免疫系の遺伝的差異も、}好中球減少症 の人の感染症の発症期間と重症度に影響を与える可能性があります。^[29]

化学療法を受けている患者にとって、がん関連の疲労は、生活の質を著しく低下させ、日常の作業に支障をきたす、広く蔓延している深刻な問題です。この疲労感は健康な人が経験するものと似ていますが、より激しく、長引くものです。^[30]

メトトレキサート、シスプラチン、ストレプトゾトシン、ニトロソ尿素などの化学療法薬は、腎毒性作用により腎臓や代謝に問題を引き起こす可能性があります。^[31] これらの薬剤は、腎不全や、糸球体や尿細管などの特定の腎臓病変を引き起こす可能性もあります。 ^[32] 特定の化学療法薬は、腎毒性に加えて肝毒性の副作用を引き起こす可能性があり、治療を開始する前に肝機能を徹底的に評価し、必要に応じて投与量を調節する必要があります。^[33]

ASCT は、HDC に続いて行われることが多い癌治療の重要な要素です。この処置では、患者自身の造血幹細胞 (HSC) を収集し、その後注入します。ASCT は、患者の骨髄機能を回復し、HDC に関連する血液毒性を軽減するための補助療法として機能します。この包括的な概要では、HDC ベースの癌治療における ASCT のプロセス、利点、および限界について検討します。

HDC を開始する前に、患者は幹細胞採取プロセス、つまり幹細胞動員を受ける。これには、顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) などの成長因子の投与が含まれ、これは骨髄から末梢血への HSC の放出を刺激する。HSC が血液中で十分な濃度に達すると、アフェレーシス、つまり幹細胞を残りの血液成分から分離する手順によって採取される。採取された幹細胞は、移植段階で後で使用するために凍結保存される。^[14] 幹細胞採取後、患者は従来の化学療法レジメンよりも大幅に高い用量で投与される HDC を受ける。HDC は、がん細胞に対する細胞毒性効果を最大化することを目的としているが、骨髄に深刻な損傷を引き起こし、血球集団の枯渇につながる。強化化学療法は、患者の正常な骨髄機能が一時的に抑制される一方で、腫瘍細胞をより効果的に標的とする。

HDC 治療が完了すると、凍結保存された自己幹細胞が解凍され、患者の血流に戻されます。その後、注入された幹細胞は骨髄に移動して生着し、正常な血球産生を回復し始めます。^[34] 骨髄機能の回復は、赤血球、白血球、血小板などの減少した血球集団を補充するために不可欠です。生着は通常、幹細胞注入後数週間以内に起こります。^[16] 生着期間中、患者は血液学的回復について注意深く監視され、十分な血球数の回復が含まれます。低血球数や免疫抑制に関連する合併症を管理するために、血液製剤の輸血や抗生物質または抗真菌剤の投与などの支持療法が必要になる場合があります。目標は、患者の骨髄機能が完全に回復するまで最適な支持療法を提供し、合併症や感染症のリスクを減らすことです。^[35]

HDC 後の ASCT は、がん治療においていくつかの利点があることがわかっています。高用量の化学療法の投与が可能になり、腫瘍反応率の向上と疾患制御の改善につながる可能性があります。また、ASCT は骨髄機能の急速な回復を可能にし、HDC に関連する重篤な血液毒性の期間を短縮します。このアプローチは、リンパ腫、多発性骨髄腫、特定の固形腫瘍など、さまざまな悪性腫瘍に有効であることが実証されています。^[36]

しかし、ASCTはすべての癌患者に適しているわけではないことに注意することが重要です。評価プロセスでは、年齢、全体的な健康状態、[[合併症|併存疾患]]の存在などの要因を考慮する必要があります。さらに、ASCTには、感染症、臓器毒性、移植不全などの潜在的なリスクが伴います。^[37] したがって、この手順に伴う利点を最大化し、リスクを最小限に抑えるには、慎重な患者選択、綿密なモニタリング、適切な支持療法が不可欠です。

HDCの概念は、1960年代から1970年代にかけて検討されて以来、現在も研究と議論が続いている。乳がんの治療には広く使用されているが、標準用量の化学療法よりも優れているかどうかは不明である。^[38]特に骨髄移植 の状況において、化学療法薬の抗がん効果を高めるという目標が、HDCの創設に影響を与えた。^{[39]進行がん、特に}乳がんの 管理におけるその有効性の証拠は、議論を呼んで広く使用されているにもかかわらず、まだ決定的ではない。^[40] 悪性脳腫瘍の治療において、HDCは従来の化学療法の有効性の低さを克服する可能性のある戦略として研究されてきた。^[41]

1980年代の成長因子と支持療法の大きな進歩により、HDC療法の開発が可能になりました。HDCの投与前に患者自身の健康な幹細胞を採取して保存する幹細胞移植、具体的にはASCTが追加されたことで、この治療法はさらに広がりました。自家末梢幹細胞移植は、骨髄機能のより早い回復や骨髄毒性療法に関連する血液毒性の軽減などの潜在的な利点があるため、より頻繁に使用されています。^[42]

HDC の使用は、特に乳がんの治療において大幅に進歩しました。重要な進歩の 1 つは、タキサンやアントラサイクリンを含む補助多剤併用化学療法の使用です。^[43] ただし、治療の選択には経済的な懸念が関係することが多いため、すべての患者にとって最善の治療法はまだわかっていません。^{[44]化学療法薬を適度な量で継続的に投与する}メトロノミックレジメン の開発により、奏効率を高め、毒性を低下させる可能性のある戦術が生まれました。^{[45]晩期障害を制限するために治療の強度を調節する動きに伴い、}リンパ腫治療 における長期毒性の制限がますます重視されるようになっています。^[46]

最近、がん治療は毒性が低く、よりカスタマイズされた治療法へと変化しています。患者に低用量の化学療法薬を定期的に投与するメトロノミック化学療法はその一例です。^{[46]この技術は、}腫瘍の微小環境を変え、腫瘍の増殖を抑える可能性があることが示されています。 ^[47]特にさまざまながん種に対してメトロノミック化学療法をどのように最適に適用するかはまだわかっていません。^[48]