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メトロノミック療法は、抗がん剤を最大耐量よりも低い用量で長期間繰り返し投与し、副作用を抑えてがんを治療する新しいタイプの化学療法です。メトロノミック療法は、腫瘍微小環境と腫瘍細胞の両方に作用して治療効果を発揮することが示されています。[1]メトロノミック療法は、従来の化学療法に比べて低用量で済むため、費用対効果も優れています。[2]メトロノミック療法の使用は広範囲に研究されており、特定の患者群では有利である可能性があります。[3]しかし、この方法を一般化するには、より多くの臨床試験が必要です。[4]
従来の化学療法との比較
従来の化学療法
従来の化学療法では、腫瘍細胞に対する細胞毒性効果を得るために、最大耐量に近い用量をボーラス投与します。 [5]しかし、細胞毒性剤は骨髄細胞や消化管上皮細胞など、体内に通常存在する分裂の速い細胞も殺してしまうため、副作用が重大になることがよくあります。[6]そのため、これらの正常組織の回復を可能にするために治療の中断が必要になります。
メトロノミック療法
メトロノミック療法では、通常、最大耐量の10分の1から3分の1の範囲の低用量が頻繁に投与され、血漿中の薬剤濃度を低く維持します。[3]メトロノミック療法は、従来の化学療法で使用される静脈内投与に比べて患者にとって便利でコストも低い経口投与で一般的に使用されます。[5]低濃度では、薬剤は主に腫瘍内皮細胞や免疫細胞などの腫瘍微小環境に作用します。低用量が使用されるため、好中球減少症などの重篤な副作用のリスクが低くなります。[3] [7]
作用機序
前臨床および臨床の両方の環境で、複数の作用機序が研究されています。メトロノミック療法の薬剤は、腫瘍細胞を直接殺すのではなく、主に腫瘍血管新生を阻害し、腫瘍に対する免疫反応を調節することで腫瘍の増殖を抑制します。 [1]また、メトロノミック療法は腫瘍の休眠と老化を誘導することで腫瘍細胞に作用する可能性があるという証拠も出てきています。[8]
抗血管新生
血管新生は、急速に増殖する腫瘍細胞に十分な酸素と栄養を供給することで、腫瘍の成長をサポートします。[9]メトロノミック療法は、複数のメカニズムによって腫瘍の血管新生を阻害します。正常血管の内皮細胞を破壊することなく、腫瘍内皮細胞の増殖を選択的に阻害し、アポトーシスを誘導します。 [8]これは、血管新生を阻害するトロンボスポンジン-1 (TSP-1) の発現を増加させることによって媒介されると考えられます。[5]メトロノミック療法のもう1つのターゲットは、腫瘍の血管新生に関与する骨髄由来の循環内皮前駆細胞(CEP) です。メトロノミック療法は、CEP のレベルを低下させることがわかりました。[1]
免疫調節
腫瘍細胞は、宿主の免疫監視を回避するために様々な手段を開発します。 [9] CD4 + CD25 + FOXP3 +制御性T細胞（Treg）の数は、さまざまな種類の腫瘍で増加し、特異的免疫応答と自然免疫応答の両方を抑制することがわかっています。[5]メトロノミック療法は、Tregを選択的に阻害し、腫瘍特異的免疫を担うCD8 +細胞傷害性T細胞とCD4 +ヘルパーT細胞、および自然免疫に関与するナチュラルキラー細胞（NK細胞）を活性化します。[10] [11]この選択的阻害は、すべてのリンパ球サブセットの数を減少させる従来の化学療法では観察されません。 さらに、シクロホスファミド、メトトレキサート、ビンブラスチン、パクリタキセル、エトポシドなどの一部の化学療法剤は、樹状細胞の成熟と抗原提示能力を促進し、腫瘍に対するT細胞を介した免疫応答を促進します。[12]
調査中の用途
成人のがん
乳癌
乳がんの治療においては、メトトレキサート、シクロホスファミド、ビノレルビン、フルオロピリミジンなど、従来の化学療法で一般的に使用されているいくつかの薬剤が、単独療法として、またはホルモン療法、標的療法、ワクチンなどの他の治療法との併用療法として試験されてきました。[13]
メトロノミック療法が他の治療法と相乗効果を生まなかった例は数多くあるが、多くの研究で難治性乳がんの治療におけるメトロノミック療法の有効性が証明されている。[14]実際、 2017年に米国がん学会（AACR）で発表された最近の研究では、メトロノミック療法の効果が発表された。[15]この研究は、適切な療法とその最適な投与量を見つけることに関するさらなる研究を促している。
前立腺がん
前立腺がんは通常、手術で治療されますが、去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）では、薬物治療が効かなくなった段階の前立腺がんに対して、メトロノミック療法が有効な場合があります。[16]レジメンとして使用される薬剤であるドセタキセルは、2004年にCRPCの治療に有効であることが判明しましたが、 [17]ドセタキセルの使用は、神経障害や疲労などの重篤な副作用を引き起こしました。[18]これは、前立腺がん患者のほとんどが高齢者である場合に特に望ましくありません。エンザルタミドやアビラテロンなどの新しい薬剤に対する反応もさまざまです。[1]しかし、最近の研究では、シクロホスファミドを使用したメトロノミック化学療法は、重篤な副作用を引き起こすレジメンの量が少ないため、副作用が少なく、より有益であることがわかりました。メトロノミック化学療法は効果的な代替療法であることが証明されているため、副作用が最も少ないレジメンの最も有益な組み合わせを見つけるための研究を調査する必要があります。[19]
肺癌
メトロノミック療法は肺がんの治療にも有効であることが発見され、特に転移性非小細胞肺がん（NSCLC）に有効であることがわかった。[20]がん治療にはさまざまな薬剤が用いられる。ビノレルビンはがん治療に用いられる薬剤の1つである。ビノレルビンをレジメンとして使用することは、複数の合併症（患者が一度に2つ以上の疾患を患い、複数の薬剤を必要とする状態）を抱える傾向のある超高齢患者に実行可能であることが示された[20]が、メトロノミック療法の効果は高齢患者に限定されるわけではない。エトポシドもこれらの虚弱患者に有効である可能性がある。転移性または再発性肺がんは現代の医療技術では完治が難しいが、メトロノミック療法は腫瘍負荷を軽減し、患者の生活の質を向上させる緩和療法として実行可能である。今後の研究では、ビノレルビンと他の治療法との併用効果を実験することが期待される。[21]
卵巣がん
メトロノミック療法は、従来の治療法に比べて費用が安く、患者の生活の質を向上させることから、転移性卵巣癌の治療薬として研究されてきました。 [22]また、プラチナ耐性卵巣癌の患者にも有効である可能性があります。[1]
2012年から2016年にかけて、従来の治療法では治療できなかった卵巣がん患者6名がメトロノミックシクロホスファミドで治療された。[23]臨床転帰はメトロノミック療法だけでなく、患者が受けた以前の治療にも左右されるが、この治療により卵巣がんの進行が止まり、1例ではほぼ完全な臨床寛解が得られた。有望な結果にもかかわらず、卵巣がんに対するメトロノミック療法を用いた臨床試験は多くない。ほとんどの知見は症例報告と前臨床試験からのものである。臨床試験が少なく、適用に関する情報が不足しているため、卵巣がんの治療に使用される従来の治療法をメトロノミック療法で代用することは依然としてリスクが高く、疑問が残る。[24]
小児がん
小児がんは治療費が高額なため課題となっている。実際、高所得国と低所得国での治癒率はそれぞれ80％と10％である。[25] [26] そのため、小児がんの治療費を抑えることは、世界中で生活の質を向上させる鍵となる。[2]メトロノミック療法は、がん治療費を削減する良い方法となり得る。小児がんに対するメトロノミック療法の使用に関しては、子供は免疫力が強く、高齢のがん患者に比べて合併症が少ない傾向があるため、非常に効果的である。[27]臨床試験は少ないものの、いくつかの試験では、メトロノミック療法の有効性と費用対効果が依然として強調されている。[28] [29]
制限事項
メトロノミック療法の使用はまだ限定的であり、さらなる評価が必要です。現在、臨床試験のほとんどは第I相および第II相試験です。[28]第III相に進んだ研究は約10件しかありません。[4]
研究の多様性
これらの研究は、患者の選択、化学療法剤、投与量、投与間隔の点で多様である。[3]それに応じて、臨床結果もさまざまである。複数のレビューでは、腫瘍と患者の特性に応じて最も効果的な薬剤、投与量、投与間隔を決定するために、さらなる研究を行う必要があると指摘されている。[3] [28] [29]
有望なバイオマーカーの欠如
メトロノミック療法に対する患者の反応をモニタリングするためのさまざまなバイオマーカーがテストされましたが、その結果はバイオマーカーが治療反応とあまり相関していないことを示しました。[29]適切なバイオマーカーがなければ、患者に最適なメトロノミック用量を決定することは困難です。
VEGF、TSP-1、循環内皮細胞（CEC）、CEPなどの血管新生に関連する血液バイオマーカーが検査されています。ほとんどの研究では、全生存率や無増悪生存率などの臨床結果に関して、これらのバイオマーカーのレベルと治療反応との間に有意な相関関係は示されていないことが確認されました。[30]これは、血管新生における因子の複雑な相互作用によるものと考えられます。[30]
血液バイオマーカーのほかに、ダイナミック造影MRI （DCE-MRI）と呼ばれる画像診断法も使用されています。これは、血流、血管内容積率、その他の関連パラメータを測定することで腫瘍の血管分布を評価します。ただし、測定対象として腫瘍の1つまたは2つの部分のみを選択するため、全体的な血管分布を反映できず、反応を予測できない可能性があります。[31]
メトロノミック療法の免疫調節効果に関連するバイオマーカーも研究されています。最も一般的に研究されているのはTregです。技術の進歩により、Tregの数だけでなく、受容体プロファイルやTregの機能などの他の特性も研究できるようになり、将来的にはより適切なバイオマーカーを見つけるのに役立つ可能性があります。[31]
歴史
「メトロノミック療法」という用語は、2000年にダグラス・ハナハンによって初めて使用されました。 [32]化学療法剤のメトロノミック投与が腫瘍の成長に及ぼす影響を試験した2つの動物実験に関する解説の中で、彼はメトロノミック療法が臨床的価値のある化学療法の潜在的な新しい様式であると示唆しました。[32] [33] [34]
参照
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