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| コハク酸-CoAリガーゼ（GDP形成） | |||||||||
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 豚GTP特異的スクシニルCoA合成酵素とGTP。PDB 2fp4 [1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 6.2.1.4 | ||||||||
| CAS番号 | 9014-36-2 | ||||||||
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| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| コハク酸-CoAリガーゼ（ADP形成） | |||||||||
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 大腸菌由来のスクシニルCOA合成酵素。PDB 2scu [2] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 6.2.1.5 | ||||||||
| CAS番号 | 9080-33-5 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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サクシニルコエンザイムA合成酵素（SCS 、サクシニルCoA合成酵素、サクシネートチオキナーゼ、サクシネートCoAリガーゼとも呼ばれる）は、サクシニルCoAからコハク酸への可逆反応を触媒する酵素である。[3] この酵素は、無機リン酸分子とヌクレオシド二リン酸分子（GDPまたはADP ）からヌクレオシド三リン酸分子（GTPまたはATP ）の形成へのこの反応のカップリングを促進する。これは、細胞代謝の中心的な経路であるクエン酸回路に関与する触媒の1つとして重要な役割を果たしており、細胞のミトコンドリアマトリックス内に位置する。 [4]
化学反応と酵素のメカニズム
サクシニルCoA合成酵素は以下の可逆反応を触媒します。
- スクシニルCoA + Pi + NDP ↔ コハク酸 + CoA + NTP
ここで、Pi は無機リン酸、NDP はヌクレオチド二リン酸（GDP または ADP）を示し、NTP はヌクレオチド三リン酸（GTP または ATP）を示します。前述のように、酵素はスクシニル CoA からコハク酸への変換と、NDP および Pi からの NTP の形成とのカップリングを促進します。この反応の生化学的標準状態自由エネルギー変化は -3.4 kJ/mol です。[4]この反応は、下の図に示すように 3 段階のメカニズム[3]によって進行します。最初のステップでは、求核性無機リン酸分子によってスクシニル CoA からCoAが置換され、スクシニルリン酸が形成されます。次に、酵素はヒスチジン残基を利用してスクシニルリン酸からリン酸基を除去し、コハク酸を生成します。最後に、リン酸化ヒスチジンがリン酸基をヌクレオシド二リン酸に転移し、高エネルギーを運ぶヌクレオシド三リン酸が生成されます。
構造
サブユニット
細菌および哺乳類のSCSは、αサブユニットとβサブユニットで構成されています。[5]大腸菌 では、2つのαβヘテロ二量体が結合してα 2 β 2 ヘテロ四量体構造を形成します。しかし、哺乳類のミトコンドリアSCSはαβ二量体として活性であり、ヘテロ四量体を形成しません。[6] 大腸菌SCSヘテロ四量体は結晶化され、詳細に特徴付けられています。[6] [7]図2に示すように、2つのα サブユニット（ピンクと緑）は構造の反対側にあり、2つのβサブユニット（黄色と青）はタンパク質の中央領域で相互作用します。2つのαサブユニットは単一のβユニットとのみ相互作用しますが、βユニットは単一のαユニット（αβ二量体を形成）および他のαβ二量体のβサブユニットと相互作用します。[6] 短いアミノ酸鎖が2つのβサブユニットを結合し、四量体構造を形成します。
サクシニルCoA合成酵素αサブユニット（サクシニルCoA結合アイソフォーム）の結晶構造は、Joyceらによって2.10Åの解像度で決定され、PDBコードは1CQJである[1]。[8]
触媒残留物
大腸菌SCSの結晶構造は、補酵素Aが各αサブユニット内（ロスマンフォールド内）でヒスチジン残基（His246α）のすぐ近くに結合するという証拠を提供している。 [7] このヒスチジン残基は、反応機構におけるコハク酸形成段階でリン酸化される。コハク酸の正確な結合位置は明確に定義されていない。[9] ヌクレオチド三リン酸の形成は、各βサブユニットのN末端付近にあるATP捕捉ドメインで起こる。しかし、この捕捉ドメインは、リン酸化ヒスチジン残基から約35Å離れたところにある。[8]このことから、ヒスチジンを捕捉ドメインに持ってきてヌクレオシド三リン酸の形成を促進するには、酵素の立体配座 が大きく変化しなければならないと研究者らは考えている。 突然変異誘発実験により、2つのグルタミン酸残基（1つは触媒ヒスチジンの近くのGlu208α、もう1つはATP捕捉ドメインの近くのGlu197β）がヒスチジンのリン酸化と脱リン酸化に役割を果たしていることが判明しましたが、酵素が構造を変化させる正確なメカニズムは完全には理解されていません。[9]
アイソフォーム
ジョンソンらは、有羊膜類におけるスクシニルCoA合成酵素の2つのアイソフォーム、すなわちATP合成を指定するアイソフォームとGTP合成を指定するアイソフォームについて報告している[10] 。
有羊膜類では、酵素はαサブユニットとβサブユニットのヘテロ二量体です。アデノシンリン酸またはグアノシンリン酸のいずれかに対する特異性は、2つの遺伝子によってコードされるβサブユニットによって定義されます[10]。SUCLG2はGTP特異的、SUCLA2はATP特異的ですが、SUCLG1は共通のαサブユニットをコードします。βバリアントは組織によって異なる量で生成され、[10] GTPまたはATP基質が必要になります。
心臓や脳などの主に消費される組織には、ATP特異的なスクシニルCoA合成酵素（ATPSCS）が多く含まれ、腎臓や肝臓などの合成組織には、GTP特異的な形態（GTPSCS）が多く含まれています。[11]ハトの胸筋由来のATPSCSとハトの肝臓由来のGTPSCSの速度論的解析では、見かけのミカエリス定数はCoAについては類似していましたが、ヌクレオチド、リン酸、コハク酸については異なっていました。最も大きな違いはコハク酸で、ATPSCSのK m app = 5mMに対してGTPSCSのK m app = 0.5mMでした。[10]
関数
ヌクレオチド三リン酸の生成
SCSは、クエン酸回路において、基質レベルのリン酸化によってヌクレオチド三リン酸（GTPまたはATP）が形成される反応を触媒する唯一の酵素です。[4] 研究により、大腸菌のSCSはGTPまたはATPの形成を触媒できることが示されています。[7] しかし、哺乳類は、GTP（G-SCS）またはATP（A-SCS）に特異的な異なるタイプのSCSを持ち、生物内の異なるタイプの組織に固有のものです。ハトの細胞を使用した興味深い研究では、GTP特異的SCSはハトの肝細胞にあり、ATP特異的SCSはハトの胸筋細胞にあることが示されました。[12] さらなる研究により、ラット、マウス、およびヒトの組織でGTPおよびATP特異的SCSの同様の現象が明らかになりました。同化代謝に関与する組織（肝臓や腎臓など）はG-SCSを発現するのに対し、異化代謝に関与する組織（脳、心臓、筋肉組織など）はA-SCSを発現するようです。 [11]
代謝中間体の形成
SCSは、スクシニルCoAとコハク酸の相互変換を制御することで、他の代謝経路への分子の流入を促進します。 [13]スクシニルCoAはポルフィリン、ヘム、[14]およびケトン体の生合成 に必要な中間体であるため、これは重要です。[15]
規制と抑制
一部の細菌では、酵素は転写レベルで制御されています。 [16] SCS遺伝子（sucCD）は、コハク酸脱水素酵素オペロンの一部であるsdhCと呼ばれるプロモーターの制御下で、 α-ケトグルタル酸脱水素酵素（sucAB）遺伝子とともに転写されることが実証されています。このオペロンは酸素の存在によってアップレギュレーションされ、さまざまな炭素源に反応します。LY26650分子のようなヒスチジンのリン酸化を阻害する抗菌薬は、細菌SCSの強力な阻害剤です。 [17]
最適な活動
測定（大豆SCSを使用して実施）では、最適温度は37℃、最適pHは7.0～8.0であることが示されています。[18]
病気における役割
致死性乳児乳酸アシドーシス：欠陥のあるSCSは致死性乳児乳酸アシドーシスの原因として関係していると考えられており、これは乳児の病気で、毒性レベルの乳酸の蓄積を特徴とします。この状態（最も重篤な場合）は通常、生後2～4日以内に死亡します。[19]この状態の患者は、 SCSのαサブユニットをコードするSUCLG1と呼ばれる遺伝子内で 2塩基対の 欠失を示すことが判明しています。 [19] その結果、機能的なSCSが代謝に存在せず、解糖系とクエン酸回路の間のフラックスに大きな不均衡が生じます。細胞には機能的なクエン酸回路がないため、細胞はATPを生成する主な手段として乳酸生成を選択せざるを得ず、アシドーシスが発生します。
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるスクシニル + コエンザイム + A + シンテターゼ