エボホスファミド

エボホスファミド

名前
推奨されるIUPAC名 (1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチルN , N′-ビス(2-ブロモエチル)ホスホロジアミデート
その他の名前 TH-302; HAP-302
識別子
CAS番号	918633-87-1 Y
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	チェビ:231678
チェムBL	番号:
ケムスパイダー	10157061 Y
ケッグ	D10704 Y
パブケム CID	11984561
ユニ	8A9RZ3HN8W Y
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID60238721
InChI InChI=1S/C9H16Br2N5O4P/c1-15-8(6-12-9(15)16(17)18)7-20-21(19,13-4-2-10)14-5-3-11/ h6H,2-5,7H2,1H3,(H2,13,14,19) Y キー: UGJWRPJDTDGERK-UHFFFAOYSA-N Y
笑顔 CN1C(=CN=C1[N+](=O)[O-])COP(=O)(NCCBr)NCCBr
プロパティ
化学式	C 9 H 16 Br 2 N 5 O 4 P
モル質量	449.040 グラムモル−1
水への溶解度	6～7g/L
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 Y 確認する （何ですか  ？） YN インフォボックス参照

エボホスファミド（INN、^[1] USAN、^[2]旧称TH-302）は、単独療法として、また化学療法剤や他の標的癌治療薬との併用療法として、複数の腫瘍タイプの治療を目的とした臨床試験で評価されている化合物です。

この化合物は、低酸素活性化プロドラッグ（HAP）として固形腫瘍の治療において評価されており、低酸素状態でのこのような化学物質は生物学的還元を受けて、がんと戦う細胞毒性分解産物を生成します。

このような薬剤は数多く開発されているが、この化合物は前臨床研究および臨床研究で広範囲に研究されてきた。^{[3] [4]}

エボホスファミドは、スレッショルド・ファーマシューティカルズ社によって開発されました。2012年、スレッショルド社は、ドイツのダルムシュタットにあるメルク社（米国およびカナダではEMDセローノ社）とエボホスファミドのグローバルライセンスおよび共同開発契約を締結しました。この契約には、スレッショルド社が米国でエボホスファミドを共同商品化するオプションが含まれています。スレッショルド社は、米国での軟部肉腫適応症におけるエボホスファミドの開発を担当しています。その他のすべての癌適応症については、スレッショルド社とメルク社が共同でエボホスファミドを開発しています。^[5] 2012年から2013年にかけて、メルク社はスレッショルド社に前払い金とマイルストーン支払いとして1億1,000万米ドルを支払いました。さらに、メルク社はエボホスファミドの開発費用の70%を負担しています。^[6]

エボホスファミドは、細胞毒素ブロモイソホスホルアミドマスタード（Br-IPM）の2-ニトロイミダゾールプロドラッグです。エボホスファミドは、NADPHシトクロムP450などの普遍的な細胞還元酵素によって媒介される1電子（1 e ⁻）還元を伴うプロセスによって活性化され、ラジカルアニオンプロドラッグを生成します。

• A) 酸素が存在する場合（常酸素状態）、ラジカルアニオンプロドラッグは酸素と急速に反応して、元のプロドラッグとスーパーオキシドを生成します。したがって、エボホスファミドは、通常の酸素条件下では比較的不活性であり、プロドラッグとしてそのまま残ります。
• B) しかし、重度の低酸素状態（酸素濃度0.5%未満、多くの腫瘍の低酸素領域）にさらされると_、ラジカルアニオンは不可逆的な断片化を起こし、活性薬剤Br-IPMとアゾール誘導体を放出します。放出された細胞毒素Br-IPMはDNAをアルキル化し、鎖内および鎖間の架橋を誘発します。^[7]

エボホスファミドは、通常の酸素レベルでは本質的に不活性である。低酸素状態では、エボホスファミドは活性化し、アルキル化細胞毒性剤に変換され、DNA架橋を引き起こす。これにより、細胞はDNAを複製して分裂することができなくなり、アポトーシスを引き起こす。腫瘍内の低酸素領域に細胞毒素を標的とするこの治験中の治療法は、非標的細胞毒性化学療法で見られるような広範囲の全身毒性を引き起こさない可能性がある。^[8]

エボホスファミドの活性薬剤 Br-IPM への活性化とDNA の架橋を介した 作用機序 (MOA) を以下に模式的に示します。

ホスホロジアミデートベースの DNA 架橋ビスアルキル化剤マスタードは、がん化学療法で長年効果的に使用されており、例えばプロドラッグのイホスファミドやシクロホスファミドなどがある。効果が実証されている既知の薬剤が有効な低酸素活性化プロドラッグの基礎として役立つことを実証するために、イホスファミド由来の活性ホスホロアミデートビスアルキル化剤の 2-ニトロイミジゾール HAP が合成された。結果として得られた化合物 TH-281 は、その低酸素選択性の定量的評価である HCR (低酸素細胞毒性比) が高かった。その後の構造活性相関(SAR) 研究では、プロドラッグのアルキル化剤部分の塩素を臭素に置き換えると、効力が約 10 倍向上することが示された。結果として得られた最終化合物はエボホスファミド (TH-302) である。^[9]

エボホスファミドの合成には、2-ニトロイミダゾール誘導体の調製から始まるいくつかのステップが含まれます。以下は、プロセスの簡略化された概要です。

1. 2-ニトロイミダゾールの調製：これは合成に使用される重要な生体還元基です。
2. プロドラッグの形成: 2-ニトロイミダゾールは、イソホスホルアミドマスタードの臭素化誘導体に結合します。
3. 低酸素条件下での活性化: 固形腫瘍に典型的な低酸素環境では、プロドラッグが活性化され、細胞毒性物質が放出されます。

この合成方法により、エボホスファミドは低酸素性腫瘍細胞を選択的に標的とすることができるため、癌治療の有望な候補となっている。^{[10] [11] [12] [13]}

2011年まで使用されていたエボホスファミドの製剤処方は凍結乾燥粉末であった。現在の製剤処方はエタノール、ジメチルアセトアミド、ポリソルベート80を含む滅菌液である。静脈内注入の場合、エボホスファミドの製剤はWFI中の5%デキストロースで希釈される。^[14]

希釈されたエボホスファミド製剤（100 mg/mLエボホスファミド、70%エタノール、25%ジメチルアセトアミド、5%ポリソルベート80、5%デキストロースまたは0.9% NaClで4% v/vに希釈）は、PVCプラスチックを含む輸液バッグからDEHPの浸出を引き起こす可能性がある。^[15]

エボホスファミド (TH-302) は現在、単独療法として、また化学療法剤や他の標的癌治療薬との併用療法として臨床試験で評価されています。適応症は、広範囲の固形癌および血液癌です。

エボホスファミドの臨床試験（2014年11月21日現在）^[16]（推定）主要完了日順に並べた：^[17]

エボホスファミドとイホスファミドは両方とも、進行性軟部肉腫の患者を対象にドキソルビシンとの併用で研究されています。TH-CR-403試験は、エボホスファミドとドキソルビシンの併用を研究する単群試験です。^[38] EORTC 62012試験では、ドキソルビシンとドキソルビシン+イホスファミドの併用を比較しています。^[39]ドキソルビシンとイホスファミドは、多くの製造業者から販売されているジェネリック医薬品です。

両研究の間接的な比較では、ドキソルビシンと併用したエボホスファミドとイホスファミドの血液毒性と有効性プロファイルは同等であることが示されています。ただし、エボホスファミド/ドキソルビシン (TH-CR-403) 試験で治療した患者の全生存期間が長くなりました。この増加の理由は、エボホスファミド/ドキソルビシン TH-CR-403 試験で特定の肉腫サブタイプの患者数が増加したためと考えられます (下の表を参照)。

しかし、第3相TH-CR-406/SARC021試験（Sarcoma Alliance for Research through Collaboration（SARC）と共同で実施）では、局所進行性切除不能または転移性軟部肉腫の患者にエボホスファミドとドキソルビシンを併用して治療したところ、ドキソルビシン単独と比較してOSに統計的に有意な改善は見られませんでした（HR：1.06、95％CI：0.88 - 1.29）。^{[引用が必要]}

エボホスファミドとタンパク質結合パクリタキセル（nab-パクリタキセル）はどちらも転移性膵臓癌患者を対象にゲムシタビンとの併用で研究されてきた。TH-CR-404試験ではゲムシタビンとゲムシタビン＋エボホスファミドを比較している。^[42] CA046試験ではゲムシタビンとゲムシタビン＋nab-パクリタキセルを比較している。^[43]ゲムシタビンは多くの製造業者が販売するジェネリック医薬品である。

両研究の間接的な比較では、エボホスファミドとナブパクリタキセルをゲムシタビンと併用した場合の有効性プロファイルは同等であることが示されています。ただし、エボホスファミド/ゲムシタビンで治療された患者では血液毒性が増加します (TH-CR-404 試験)。下の表を参照してください。

フェーズ3のMAESTRO試験では、未治療の局所進行性切除不能または転移性膵臓腺癌患者にエボホスファミドとゲムシタビンの併用療法を行ったところ、ゲムシタビンとプラセボの併用療法と比較して全生存率（OS）に統計的に有意な改善は見られませんでした（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.71 - 1.01、p=0.0589）。^{[引用が必要]}

酸素欠乏状態は体全体の腫瘍の進行と関連しており、化学療法や放射線療法などの癌治療において問題となる。^[46]低酸素活性化プロドラッグ（HAP）は低酸素状態で機能し、腫瘍細胞の増殖を阻害する。^[47]エボホスファミドは、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）の過剰発現を阻害することにより、鼻咽頭癌（NPC）組織における腫瘍の進行を標的とするHAPである。^[48]

この研究では、エボホスファミドとシスプラスチン（DDP）の併用による細胞増殖阻害の有効性が測定された。「エボホスファミドとDDPの併用は、併用指数値評価によりNPC細胞株の細胞毒性に相乗効果を示した。低酸素状態で0.05μmol/Lのエボホスファミドを投与後、細胞周期G2期は停止した。低酸素状態でエボホスファミドを投与後、ヒストンH2AXリン酸化（γH2AX）（DNA損傷のマーカー）発現が増加し、HIF-1α発現は抑制された」^[49] 。これらの知見は、エボホスファミドが臨床試験に進み、FDA承認の抗がん剤として開発される可能性をさらに調査するための証拠となる。

Threshold および Merck KGaA の四半期/年次報告書に掲載され、エボホスファミド (TH-302) の今後の開発に影響を及ぼす可能性のあるリスク:

スレッショルドとメルクKGaAが臨床試験で使用しているエボホスファミドの処方は、市販製品には適さない保管および取り扱い要件の問題に対処するため、2011年に変更されました^[50]。新しい処方が市販製品に適しているかどうかを確認するための追加テストが進行中です。この新しい処方も市販製品に適していない場合は、別の処方を開発する必要があり、それぞれの一部またはすべての臨床第3相試験を繰り返す必要があるため、規制当局の承認が遅れる可能性があります。^[51]

たとえ、Threshold/Merck KGaAが規制当局の承認を得てエボホスファミドを市場に投入することに成功したとしても、エボホスファミドの償還額が不十分な場合があり、両社の収益性に悪影響を及ぼす可能性があります。第三者および政府の支払者からエボホスファミドの償還を受けられるかどうかは、薬剤の有効性、薬剤の適切な保管および取り扱い要件、代替治療に対する利点など、さまざまな要因に依存します。

臨床試験で得られたデータはエボホスファミドの規制当局の承認を得るのに十分であるが、エボホスファミドの使用は第三者および政府の支払者にとって限られた利益しかもたらさないというケースもあり得る。この場合、スレッショルド/メルクKGaAは各支払者にエボホスファミドの使用に関する科学的、臨床的、費用対効果データを裏付けるよう強制される可能性がある。スレッショルド/メルクKGaAは償還を得るのに十分なデータを提供することができない可能性がある。^[52]

各癌の適応症には、エボホスファミドが競合する確立された治療法がいくつかあり、たとえば次のようになります。

• 膵臓がんの治療薬として販売が承認されれば、エボホスファミドは、イーライリリー社が販売するゲムシタビン（ジェムザール）、ジェネンテック社とアステラス・オンコロジー社が販売するエルロチニブ（タルセバ）、セルジーン社が販売するタンパク質結合パクリタキセル（アブラキサン）、および多くのメーカーが個別に販売しているジェネリック医薬品の組み合わせであるフォルフィリノックスと競合することになる。
• 軟部肉腫の治療薬として販売が承認されれば、エボホスファミドは多くのメーカーが販売するジェネリック医薬品であるドキソルビシンやドキソルビシンとイホスファミドの配合剤と競合する可能性があります。 ^[53]

スレッショルドは、自社およびメルクKGaAの臨床供給ニーズを満たすため、エボホスファミドの製造を第三者の契約製造業者に頼っている。第三者の契約製造業者が十分な量を製造できない場合、エボホスファミドの臨床開発および商品化に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、スレッショルドはこれらの契約製造業者と長期供給契約を結んでおらず、臨床開発を完了し、および/または商品化するには、エボホスファミドの供給を増やすための追加契約が必要となる。この点で、メルクKGaAは追加供給契約を締結するか、自らそのような能力を開発する必要がある。メルクKGaAが供給を確保できない場合、エボホスファミドの臨床プログラムおよび潜在的な商品化は遅れる可能性がある。^[54]