β2作動薬の発見と開発

β ₂アドレナリン受容体作動薬は、肺のβ _{2受容体に選択的に作用して}気管支拡張を引き起こす薬剤のグループです。β _{2作動薬は、気道閉塞を引き起こす疾患である}喘息やCOPDの治療に使用されます。β 2 作動薬が発見される前は、非選択的ベータ作動薬イソプレナリンが使用されていました。長年にわたる薬剤開発の目的は、副作用を最小限に抑え、選択性と作用持続時間を長くすることです。作用機序は十分に理解されており、開発を促進しています。結合部位の構造と結合の性質も、構造活性相関と同様によく知られています。

β ₂選択的作動薬は 20 世紀に開発され、非常に価値のある薬剤のクラスです。1901 年に高峰譲吉がアドレナリンというホルモンを単離しました。これはエピネフリンとしても知られています。^[1] 1890 年にアドレナリンは初めて喘息患者に経口投与されました。消化管で代謝されて不活性化されるため、効果はほとんどありませんでした。1930 年にエピネフリンが初めて皮下投与され、喘息に良い効果があることが発見されました。^[1]皮下投与されたアドレナリンは全身に影響を及ぼし、さまざまな副作用を引き起こし、この治療の価値を低下させました。後に吸入経路が試され、副作用ははるかに少なくなりましたが、恐怖、不安、落ち着きのなさ、頭痛、めまい、動悸などの不快な副作用がまだありました。^[1]

1940年にイソプロテレノール（イソプレナリン）が発見されました。この化合物はアドレナリンと同様の効果がありましたが、副作用はより少なかったです。1949年にイソプロテレノールは一般的に喘息患者の治療に使用され、舌下投与または吸入されました。^[1]最初の加圧式定量噴霧式吸入器は1956年に導入されました。これは患者にとって、それまで使用されていたスクイーズ式吸入器よりもはるかに便利でした。加圧式定量噴霧式吸入器の技術は1970年代に急速に発展しました。

_{1967年、β 2}受容体が気管支拡張に関与していることが示され、より選択的な薬剤の開発につながった。 ^[1] 1961年、より長時間作用するβ _{2作動薬であるオルシプレナリンが発見されたが、イソプロテレノールほど強力ではなかった。オルシプレナリンには、作用時間が長くなる原因となる}カテコール構造がない。1960年代半ばにはアルブテロールまたはサルブタモールが発見され、数年後にはトリブタリンとフェノテロールが続いた。アルブテロールとテルブタリンは、心拍数の増加などの副作用がイソプロテレノールよりも少なかった。製薬会社グラクソは、最大12時間気管支拡張作用を持つ長時間作用型β ₂作動薬サルメテロールを発見した。 1990年に発売されました。その後すぐに、別の長時間作用型β2刺激薬であるフォルモテロール_が発売されました。この長時間作用型β2刺激薬は1日2回の吸入で済むため、重症喘息やCOPDの治療が患者にとってより便利になりました。^[1] 2013年には、さらに長時間作用型のβ2_刺激薬であるビランテロールが発売されました。その作用時間は24時間で、患者の服薬コンプライアンスが向上し、治療がより便利になります。^[2]

β2刺激薬は、気道の炎症性疾患_である喘息の治療に使用されます。炎症により気管支が環境中のいくつかの要因に対して敏感になり、気管支収縮を引き起こします。この収縮が起こると、気道が狭くなり、喘鳴、胸の圧迫感、息切れ、咳などの症状を引き起こします。気道の筋肉が緊張し、気道の細胞が通常よりも多くの粘液を生成し始め、気道がさらに狭くなります。症状は小児期に始まることが多いですが、どの年齢でも始まる可能性があります。^[3]

慢性閉塞性肺疾患の治療には、短時間作用型と長時間作用型の両方のβ2_刺激薬が使用される。COPDは炎症により肺の気流制限を引き起こす。喫煙が主な危険因子であるが、有毒で有害な粒子やガスの吸入もこの疾患を引き起こす可能性がある。症状は異常な粘液生成、気流制限を引き起こす肺の膨張、異常なガス交換、肺高血圧症である。COPDは、喫煙歴が長い50歳以上の人に最もよく見られる。症状は最初は軽度だが、時間の経過とともに悪化する。^[4]

_{β 2}刺激薬には、長時間作用型と短時間作用型の 2 種類があります。どちらも吸入され、エアロゾル送達装置で投与されます。^{[5] [6]} 長時間作用型 β _{2刺激薬は、喘息の治療に}コルチコステロイドと組み合わせて使用​​されることがよくあります。短時間作用型 β ₂刺激薬は、運動誘発性喘息の治療に使用され、 ^[7]喘息患者の症状を速やかに緩和するために使用されます。運動の 10～15 分前に服用します。短時間作用型 β ₂刺激薬を吸入すると、数分後に気管支拡張が始まり、4～8 時間持続します。^{[8] [9]} 長時間作用型 β _{2刺激薬は、慢性的に使用するとコントロール不良の喘息が隠れてしまう可能性があるため、急性}運動誘発性喘息の治療には推奨されません。^[10]

喘息患者における気道平滑筋弛緩の動態は、気管支拡張の発現および持続と同様に、短時間作用型β 2 刺激薬（SABA）および長時間作用型β ₂刺激薬（LABA）とβ ₂受容体との相互作用のメカニズムの相違によって反映される。 ^{[11]選択的β} ₂刺激薬 には多くの製剤があるが、最も速やかに効果が現れ、副作用が最小限であるため、吸入が選択される。^[12]硫酸抱合体が主な代謝物であり、タンパク質結合はかなり弱く、他の薬剤とのわずかな相互作用のみが認められている。^[13] カテコールアミンの代謝を制御する主な酵素はCOMTおよびMAOである。市販のSABA、サルブタモールおよびテルブタリンはCOMTに耐性があるがMAOによってゆっくりと代謝されるが、LABAはCOMTとMAOの両方に耐性がある。また、サルメテロールの作用持続時間が長いのは_、分子の親油性が高く、肺内に長く留まることに関係している。^[14] β2刺激薬は、非経口投与後、主に腎プロセスによって排出されるが、経口投与後、より顕著な代謝クリアランス（高い初回通過効果）がバイオアベイラビリティの低下の原因となる。吸入後の排出は研究されていないが、そのプロファイルは非経口投与後と経口投与後の中間のどこかにあると思われる。^[13]

β受容体はGタンパク質に結合する膜結合受容体である。分子薬理学では3種類のβ受容体が同定されている。β1受容体は全β受容体の75%を占め、主に心臓に分布している。β2受容体は血管と気管支平滑筋に見られる。脂肪酸代謝に関与すると推定されるβ3受容体は脂肪細胞に分布している。 [ 15 ^]

Gタンパク質共役受容体は、300〜600個のアミノ酸からなる単一のポリペプチド鎖で構成され、細胞膜を7回覆っています。^[16]細胞外ループが3つあり、そのうちの1つはアミノ末端で、細胞内ループが3つあり、カルボキシ末端があります。^{[11]親水性ポケットは、7つのαヘリカル}膜貫通ドメインによって膜内に形成されます。リガンドは受容体タンパク質の親水性ポケットに結合し、受容体を活性化して細胞効果を引き起こします。^[16]

β _{2作動薬が β 2}アドレナリン受容体に結合して活性化すると、環状アデノシン一リン酸 ( cAMP ) とタンパク質キナーゼ A ( PKA ) を介して細胞内シグナル伝達が大きく影響を受ける。β ₂受容体とアデニル酸シクラーゼの結合は、図 2 に示すように、 α サブユニット(アデニル酸シクラーゼを刺激する) とβγ サブユニット(他のシグナルを伝達する)からなる三量体 Gs タンパク質を介して影響を受ける。アデニル酸シクラーゼは、アデノシン三リン酸をセカンドメッセンジャーである cAMP に変換する反応を触媒し、それによって細胞内の cAMP レベルを上昇させて平滑筋を弛緩させる。cAMP レベルは、ホスホジエステラーゼアイソザイム/アイソフォームの活性を介して調節され、それによって cAMP が5′-AMPに分解される。^{[11] [16]} cAMPが気道平滑筋細胞の弛緩を誘導するメカニズムは完全には解明されていない。cAMPはPKAの活性化を触媒し、PKAは筋緊張の制御に関与する主要な調節タンパク質をリン酸化させると考えられている。cAMPはまた、細胞内貯蔵庫からのカルシウムイオン（Ca ²⁺）放出の阻害、細胞内Ca ²⁺の隔離、膜Ca ²⁺流入の減少にも関与し、気道平滑筋の弛緩につながる。^[11]

ノルエピネフリンの結合部位への結合は、1 つのイオン結合、3 つの水素結合、および2 か所でのファンデルワールス相互作用で構成されています。イオン結合は、プロトン化されたアミンとヘリックス 3 の Asp-113 の間に形成されます。水素結合は、カテコール環に結合したヒドロキシル基から、ヘリックス 5 の Ser-204 および Ser-207 に形成されます。この結合により、配置および回転の自由度が制限されます。芳香族カテコール環とヘリックス 6 残基の Phe-290 およびヘリックス 3 残基の Val-114 との間のファンデルワールス力が結合を強化します。N-アルキル置換基は、ヘリックス 6 と 7 の残基の間に形成される疎水性ポケットに適合すると考えられています。β-炭素はキラルであり、β-ヒドロキシル基がヘリックス 6 の Asn-293 残基の方に向いて、β-2 受容体への結合に不可欠な水素結合を形成するように、R 配置をとる必要があります。^[14]

LABA の長時間作用については 2 つの理論が説明されている。1 つ目は、サルメテロールの長い脂肪族末端が高親和性で結合するβ _{2 -アドレナリン受容体とは異なる推定上の「}エキソサイト」または「エキソセプター」の観点から長時間作用を説明した。これにより、活性サリゲニン頭部が受容体に角度を付けて出たり入ったりして、受容体を繰り返し活性化することができる。 ^[17]フォルモテロールにはサルメテロールのような「エキソサイト」に結合する長い側鎖がないため、この理論は疑問視されている。1994 年に Anderson らは、細胞膜脂質二重層および β 2 _{-アドレナリン受容体の結合部位に最も近い水性バイオ相で β 2 -アゴニストに何が起こるかを説明するプラズマ膜拡散ミクロ速度論的理​​論を提唱した。気道平滑筋の}プラズマ膜脂質二重層は、β ₂ -アドレナリン受容体アゴニストの貯蔵庫として機能すると仮定されている。 β2アドレナリン受容体作動薬_は脂質二重層に分配された後もβ2アドレナリン受容体活性部位と相互作用することができる。_[ 17 ^]

すべてのアドレナリン作動薬の基本的な薬理作用基は、作用持続時間を延長する置換フェネチルアミンである。 ^[14]

_β2サブタイプに選択的なアドレナリン作動薬は気管支拡張を引き起こし、喘息発作の気管支けいれんを軽減することが期待される。非選択的β作動薬は心臓刺激作用を有するため、喘息を伴う心臓疾患患者への使用は制限される。^[14]

短時間作用型β2刺激薬を高用量で投与すると_作用持続時間が長くなりますが、心臓への影響などの副作用も増加します。これらの副作用を回避する1つの方法は、全身循環への吸収を最小限に抑えることができる構造的に異なる特徴を使用することです。たとえば、全身循環に入ると不活性代謝物に変化する薬剤を使用することができます。^[18]

ファーマコフォア上の置換基は、類似体が直接作用するか、間接作用するか、あるいはその両方の混合であるかに影響する。また、β受容体サブタイプに対する特異性にも影響する。直接作用型類似体はβアドレナリン受容体に直接結合し、交感神経反応を引き起こす。間接作用型類似体は、例えば、シナプス前末端からのノルエピネフリン（NE）の放出を促進するか、放出されたNEの再取り込みを阻害することによって、βアドレナリン受容体に直接結合することなくアゴニスト効果を引き起こす。^[14]

_図4はβ2作動薬に使用されるフェニル環を示しています。これらはレゾルシノール環、サリチルアルコール、またはm-ホルムアミド基と呼ばれています。^[14]図5はフェニルエチルアミン上の異なる置換基が異なるR基としてマークされた場所を示しています。

置換基R1-R5の違いは以下に記載されています。市販されているβ2刺激薬はすべて、_R3の位置にヒドロキシル基を持ち、最も多いのはR5の位置にヒドロキシル基を持っています。^[14]

R ^N : この基はα受容体またはβ受容体の選択性を決定する。置換基が大きいほど、β受容体に対する選択性が高くなる。t-ブチルがR ^Nに位置すると、β ₂受容体に対して高い親和性を示す。この位置の長いフェニルブトキシヘキシル置換基は、高いβ ₂選択性と高い親油性を与え、したがって作用持続時間が長くなる。^[14]

R ^α : 水素以外の置換基は作用持続時間を延長する。エチル基はβ ₂受容体に対する選択性を高める。しかし、エチル基は他のβ _{2選択性作動薬と比較して副作用の増加とβ 2}受容体効力の低下を引き起こすようである。^[14]

R ^β : ヒドロキシル基はβ受容体に直接作用します。前述のように、市販されているβ ₂作動薬はすべてこの位置にヒドロキシル基を持っているため、化合物はキラルになり、(R)配置のときに活性になります。^[14]

R ⁵または R ³ : 炭素数5または3（メタ位）に配置されたヒドロキシル基は、βアドレナリン受容体に直接作用します。^[14]

R ⁴ : この位置にあるヒドロキシル基または水素基のいずれかがβ受容体に直接作用する。^[14]

いくつかのβ2アドレナリン受容体作動薬とその構造活性をまとめると、_効力、選択性、親和性、作用持続時間に関して、それらがどのように異なる作用を示すかがわかります（表1を参照）。

臨床的に使用されているβ ₂アゴニストはすべて置換β-フェネチルアミン（図5参照）であり、図4に示す3種類のフェニル環を有する。これらはレゾルシノール環、サリチルアルコール環、またはN-ホルムアミド環と呼ばれる。フェニル環のアルコール置換基は反応性があり、β ₂アゴニストの合成を複雑にする。N残基をR1位に追加する間は保護ステップが必要である（図5）。合成を複雑にするもう1つのことは、化合物の光学的に純粋なR（-）エナンチオマーを得ることである。R（-）エナンチオマーのみが結合部位に適合し、β ₂受容体を活性化するために必要な水素結合を形成できるため、立体化学は活性にとって非常に重要である。 ^[14]

サルブタモールは通常、ラセミ混合物（例えばベントリン）として吸入される。光学的に純粋な（R）-サルブタモールで喘息を治療することで、神経系刺激作用や不整脈などの副作用のリスクを最小限に抑えることができる。^[20]エナンチオ選択的合成にはいくつかの経路があり、ラセミ混合物を合成した後にキラル分割する方法もある。^[21]

トリバリンおよびサルブタモールアセタールの立体選択的合成は、O-保護-(R)-シアノヒドリンから行うことができます。F. エフェンベルグらは合成法を説明しています。主な問題は、脱保護ステップをラセミ化せずに実行し、純粋な塩を形成することです。リッター反応は、N-第三ブチル化に使用できます。この実験では、(R)-サルブタモールアセタールの脱アセチル化が失敗したため、純粋な(R)-サルブタモールを得るために使用することはできません。図6は、サルメテロールとトリバタリンの合成の主なステップを示しています。^[22]

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