肥満細胞症

肥満細胞症
その他の名前	クローン性骨髄疾患
肥満細胞症の顕微鏡写真。皮膚生検。H &E 染色。
専門	臨床免疫学・アレルギー学、腫瘍学、血液学

肥満細胞症は肥満細胞疾患の一種で、機能障害のある肥満細胞（マストサイトとも呼ばれる）とCD34 + 肥満細胞前駆細胞の蓄積によって引き起こされる、小児と成人の両方に影響を与える稀な疾患です。^[1]

肥満細胞症に罹患した人は、肥満細胞からヒスタミンやその他の炎症誘発物質が放出されることで、かゆみ、じんましん、アナフィラキシーショックなど、さまざまな症状を起こしやすくなります。 ^[2]

肥満細胞が脱顆粒すると、放出された物質がさまざまな症状を引き起こす可能性があります。症状は時間の経過とともに変化し、軽度から重度までの範囲にわたります。肥満細胞はアレルギー反応に関与しているため、肥満細胞症の症状はアレルギー反応の症状とよく似ています。症状には以下が含まれますが、これらに限定されるわけではありません。^[3]

• 倦怠感
• 皮膚病変（色素性蕁麻疹）、痒み、皮膚描記性蕁麻疹（皮膚の書き込み）
• 「ダリエ徴候」は、蕁麻疹の病変をなでたり引っかいたりしたときに起こる反応です。
• 腹部の不快感
• 吐き気と嘔吐
• 下痢
• 嗅覚不耐性
• 耳鼻咽喉炎
• アナフィラキシー（アレルギーまたは免疫の原因によるショック）
• 極度の低血圧（ショックを含む）および失神発作
• 骨や筋肉の痛み
• 骨密度の低下または骨密度の増加（骨粗鬆症または骨硬化症）
• 頭痛
• うつ病^[4]
• 目の不快感
• 胃酸の分泌が増加し、消化性潰瘍を引き起こす（腸クロム親和性細胞の刺激の増加と壁細胞へのヒスタミンの直接刺激）
• 吸収不良（酸の増加による膵酵素の不活性化による）^[5]
• 肝脾腫

肥満細胞症が日常生活に与える影響についての定性研究はほとんどありません。しかし、2018年のデンマークの研究では、この病気が日常生活に与える多面的な影響について説明しています。^[6]

肥満細胞は、皮膚、胃腸の内壁、その他の部位を含む結合組織に存在します。肥満細胞は、細菌や寄生虫に対する免疫防御において重要な役割を果たします。肥満細胞は、ヒスタミンなどの化学物質「警報」を放出することで、免疫防御システムの他の主要な役割を、必要な体の部位に引き寄せます。^{[引用が必要]}

肥満細胞には他の役割もあるようです。傷の周りに集まるため、肥満細胞は傷の治癒に関与している可能性があります。たとえば、治癒中のかさぶたの周りに感じる典型的なかゆみは、肥満細胞から放出されるヒスタミンによって引き起こされる可能性があります。研究者は、肥満細胞が血管の成長(血管新生)にも役割を果たしている可能性があると考えています。肥満細胞が少なすぎる、またはまったくない人は発見されていないため、一部の科学者は、肥満細胞が少なすぎると生存できない可能性があることを示唆しています。^{[引用が必要]}

肥満細胞は細胞表面受容体c -kit ^[7] ( CD117 )を発現しており、これは幹細胞因子( scf )の受容体である。実験室研究では、scfは肥満細胞の増殖に重要であるように思われる。全身性肥満細胞症患者の90%以上で、受容体を介した構成的シグナル伝達につながるc-kit受容体をコードする遺伝子の変異(変異KIT(D816V))が認められる。^[8]

色素性蕁麻疹（皮膚肥満細胞症、上記参照）の診断は、暗褐色で固定された特徴的な病変を観察することで行うことができます。小さな皮膚サンプル（生検）が診断の確定に役立つ場合があります。^[要出典]

全身性疾患が疑われる場合、血液中の血清トリプターゼ値が助けとなる。S-トリプターゼの基準値が上昇している場合、肥満細胞症が全身性である可能性があることを意味する。SMが疑われる場合、感度の高いPCR技術を使用して末梢血中のKIT(D816V)の変異を分析することでも助けとなる可能性がある^[要出典]

全身性肥満細胞症の診断を確定するには、特定の基準を満たす必要がある。1つの主要基準と1つの副次基準、または3つの副次基準のいずれかを満たす必要がある：^[9]

• 骨髄または皮外臓器における15個を超える肥満細胞の密な浸潤

• 肥満細胞の異常な表現型（CD2および/またはCD25陽性）
• 異常な肥満細胞の形態（紡錘形）
• KIT(D816V)の変異の発見
• S-トリプターゼ >20 ng/ml

その他の種類の肥満細胞疾患には以下のものがあります。

• 2010年の世界保健機関の定義で定義されているモノクローナル肥満細胞活性化でも、肥満細胞は増加するが、全身性肥満細胞症になるほどで​​はない（世界保健機関の定義では）
• 肥満細胞活性化症候群– 肥満細胞の数は正常だが、全身性肥満細胞症のすべての症状と、場合によっては遺伝子マーカーがみられる^[10]
• もう一つのよく知られた、しかしまれな肥満細胞増殖疾患は肥満細胞肉腫である。^[11]

肥満細胞症はさまざまな形で発生します。

• 最も一般的な皮膚肥満細胞症は、以前は丘疹性蕁麻疹色素変性症（UP）と呼ばれていた斑丘疹性皮膚肥満細胞症であり、小児に多く見られますが、成人にも見られます。毛細血管拡張性斑状発疹性持続性（TMEP）は、成人に発症する皮膚肥満細胞症の非常にまれな形態です。^[2] MPCMとTMEPは、無痛性全身性肥満細胞症の一部である可能性があります。患者に全身症状が現れた場合は、これを考慮する必要があります^[12]
• 全身性皮膚肥満細胞症（成人型）の発疹は、皮膚科医に提示される肥満細胞症の最も一般的なパターンであり、最も一般的な病変は、体のほとんどの部分に広がる斑点、丘疹、または結節ですが、特に上腕、脚、および体幹に多く見られます^[13]
• びまん性皮膚肥満細胞症はびまん性に発症し、外皮全体が肥厚して肥満細胞が浸潤し、特異なオレンジ色を呈することから「オム・オレンジ」と呼ばれる。^[14]

小児の皮膚肥満細胞症は通常、生後 1 年以内に発症し、ほとんどの場合、思春期には消失します。

全身性肥満細胞症は、ほとんどの場合骨髄に影響を及ぼし、場合によっては他の内臓にも影響を及ぼし、通常は皮膚にも影響を及ぼします。肥満細胞はさまざまな組織に集まり、肝臓、脾臓、リンパ節など、肥満細胞が通常は存在しない臓器や、正常な細胞数が存在するが数が増加している臓器に影響を与える可能性があります。腸では、肥満細胞性腸炎として現れることがあります。^[15]しかし、消化管粘膜の肥満細胞数の正常範囲は文献で十分に確立されておらず、正確な場所（右結腸と左結腸など）、性別、患者集団（無症状の患者と原因不明の慢性下痢の患者など）によって異なります。定量的な肥満細胞染色では診断情報がほとんど得られない場合があり、「肥満細胞性腸炎」が本当に別の病態を表すかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。^[16]

全身性肥満細胞症には5つのタイプがある: ^[9]

• 全身性肥満細胞症（ISM）。最も一般的なSM（>90％）
• くすぶり型全身性肥満細胞症（SSM）
• 全身性肥満細胞症および関連する造血腫瘍 (SM-AHN)
• 侵襲性全身性肥満細胞症（ASM）
• 肥満細胞白血病（MCL）

肥満細胞症には治療法はないが、症状を治療するのに役立つ薬はいくつかある。^[17]

• 抗ヒスタミン薬は、肥満細胞から放出されるヒスタミンが標的とする受容体を阻害します。H1ブロッカーとH2ブロッカーの両方_が役立つ_可能性があり、多くの場合は併用されます。^[18]
• ロイコトリエン拮抗薬は、肥満細胞から放出されるロイコトリエンが標的とする受容体を阻害します。
• 肥満細胞安定剤は、肥満細胞が化学物質を放出するのを防ぐのに役立ちます。クロモグリク酸は、肥満細胞症の治療薬として FDA によって特別に承認されている唯一の薬です。ケトチフェンはカナダとヨーロッパで販売されており、最近では米国でも販売されています。また、点眼薬 (ザディター) としても販売されています。
• プロトンポンプ阻害剤は、肥満細胞症の患者でしばしば増加する胃酸の産生を減らすのに役立ちます。過剰な胃酸は胃、食道、小腸に害を及ぼす可能性があります。
• エピネフリンは、過度の肥満細胞の脱顆粒によってアナフィラキシーが起こった場合に、血管を収縮させて気道を開き、十分な循環と換気を維持します。
• サルブタモールやその他のベータ2作動薬は、ヒスタミンの存在下で収縮する可能性のある気道を開きます。
• コルチコステロイドは、肥満細胞症に伴う炎症を軽減するために、局所、吸入、または全身的に使用することができます。
• 骨粗鬆症の予防・治療薬には、カルシウム・ビタミンD、ビスフォスフォネート、まれにRANK-L阻害剤などがある。

抗うつ薬は肥満細胞症の治療において重要でありながら、見落とされがちなツールです。肥満細胞症ではうつ病やその他の神経症状が認められています。^{[4] [19]}ドキセピンやミルタザピンなどの抗うつ薬は、それ自体が強力な抗ヒスタミン薬であり、身体症状だけでなく認知症状の緩和にも役立ちます。^[要出典]

進行した全身性肥満細胞症の場合、または非常に厄介な症状を伴う進行が遅い全身性肥満細胞症のまれな症例では、細胞減量療法が適応となることがある。^[20]

• α-インターフェロン。皮下注射で投与されます。副作用には疲労感やインフルエンザ様症状などがあります。
• クラドリビン（CdA）。皮下注射で投与される化学療法。副作用には免疫不全や感染症などがあります。
• チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）
  • ミドスタウリン。多くの異なるチロシンキナーゼに作用するTKIで、進行性肥満細胞症の治療薬としてFDAとEMAに承認されています。
  • イマチニブ。KIT(D816V)の変異がない場合でも、まれに効果を発揮することがあります。
  • マシチニブ。臨床試験中です。承認されていません。
  • ミドスタウリン- 60％が反応する。^[21]
  • アバプリチニブは臨床試験中であり、現在試験中であるが、トリプターゼレベルの低下に有望な効果を示している。^[21]

同種幹細胞移植は、手術に適していると判断された患者の、進行性全身性肥満細胞症のまれな症例に使用されています。

紫外線による治療は皮膚症状を緩和しますが、皮膚がんのリスクを高める可能性があります。^[22]

進行性全身性肥満細胞症の患者の平均余命は正常です。進行性全身性肥満細胞症の患者の予後は病気の種類によって異なりますが、MCLが最も重篤で生存期間が短いです。^[20]

肥満細胞症の実際の発生率と有病率は不明ですが、肥満細胞症は一般的に「希少疾患」と考えられており、米国では 20 万人以下の人が罹患しています。しかし、肥満細胞症は他の疾患に続発して発生することが多いため、誤診されることが多く、想定よりも頻繁に発生する可能性があります。^{[引用が必要]}

国立アレルギー感染症研究所の科学者たちは、国立衛生研究所（NIH）臨床センターで数年にわたり肥満細胞症の患者の研究と治療を行ってきました。^[要出典]

この稀な疾患に関する最も重要な研究の進歩には、肥満細胞疾患の診断の改善、肥満細胞の増加の原因となる成長因子と遺伝的メカニズムの特定などがある。^[23]研究者らは現在、肥満細胞症の治療方法を改善するためのアプローチを評価している。^[要出典]

科学者たちは、病気に関連する突然変異（遺伝子の変化）の特定にも注力しています。NIH の科学者たちは、研究者が肥満細胞症の原因を理解し、診断を改善し、より良い治療法を開発するのに役立つ可能性のあるいくつかの突然変異を特定しました。^{[引用が必要]}

ヨーロッパでは、欧州肥満細胞症専門ネットワーク (ECNM) が肥満細胞症に関する研究、登録、教育を調整しています。^{[引用が必要]}

色素性蕁麻疹は1869年に初めて記載されました。^[24]原発性肥満細胞疾患の最初の報告はウンナによるもので、1887年に色素性蕁麻疹の皮膚病変に多数の肥満細胞が含まれていると報告しました。^[25]全身性肥満細胞症は1936年にフランスの科学者によって初めて報告されました。^[26]

• 肥満細胞腫

• Gruchalla, Rebecca S. (1995 年 6 月)。「肥満細胞症: 過去 10 年間の進展」。アメリカ医学ジャーナル。309 (6): 328–338。doi : 10.1097 / 00000441-199506000-00007。PMID 7771504  。